纽约-英国的研究人员对来自大脑组织的人类蛋白质组数据进行了分析，以评估目标蛋白质是否介导了遗传变异对神经表型的影响，如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、抑郁症、失眠、智力、神经质和精神分裂症。
在一项研究发表在周四的美国人类遗传学杂志研究人员说，他们在基因组中系统地应用了孟德尔随机化(MR)分析，观察到来自前额叶皮层背外侧的遗传预测蛋白与这7种神经表型之间的43种效应。此外，他们还发现，由于基因共定位，其中12个位点的相同因果变异导致了蛋白质和神经表型的变异。这包括编码netrin-1受体并在神经系统发育中起重要作用的DCC基因，以及与轴突变性有关的SARM1基因。
研究人员还对这12个基因中的每一个进行了表型范围的MR研究，以评估对700个复杂性状和疾病的潜在多效性影响，并发现像SNX32这样的基因，最初与阿尔茨海默病风险增加有关，但可能会对其他复杂性状产生相反的影响，如低水平的高密度脂蛋白胆固醇和高体脂率。研究人员说，有必要对这一目标进行进一步的评估，以确定增加的阿尔茨海默病风险遗传责任是否导致了这些额外的预测效应。或者，该位点的遗传变异可能通过水平多效性单独影响这些结果，这可能使SNX32作为治疗靶点的吸引力降低。
然而，他们也发现，像CTSH(也与阿尔茨海默病有关)和SARM1这样的基因可能是有价值的治疗靶点，因为它们在遗传学上对任何其他表型都没有预测效果。研究人员说，在最初的分析中，SARM1对ALS风险有影响，但在基于多次测试修正评估的700个结果中，没有显示出任何影响的证据。他们进一步探索了SARM1潜在副作用的证据，并发现了对冠状动脉疾病的潜在次生作用，但这种作用没有共同定位的证据支持。
“关于中间表型的高维数据集的涌入提供了一个特殊的机会来解开GWAS信号的生物机制，”作者总结道。“用于捕获这些分子特征的组织类型已被证明在这类努力中发挥了重要作用。未来的努力将继续揭示与疾病相关的组织类型中人类蛋白质组的遗传结构，这将提高我们在mr原则下可靠地测量它们的能力。这也将提高来自基因共定位分析的证据的稳健性。”
他们还指出，他们的发现可能有助于阐明与神经表型相关的遗传变异的因果途径，并优先考虑治疗干预的候选靶点，并补充说，后续研究将能够利用来自疾病相关组织的越来越大规模的分子数据集，以深入了解遗传变异与复杂性状和疾病之间的联系机制。