纽约-新的研究发表在自然医学周一的研究指出了基于已建立的多基因风险评分(PRSs)开发临床分析的可能性，并为几种常见疾病创建相应的报告策略。
“我们的工作说明了针对多种疾病的临床PRS检测的可推广发展，以及在临床中实施PRS信息的技术、报告和临床工作流程的挑战。”联合资深和通讯作者Jason Vassy是波士顿退伍军人事务、哈佛医学院、布里格姆妇女医院、阿里阿德涅实验室的研究员，他和他的同事写道，称PRS检测和相关报告方法“可行(但并非无足轻重)下一阶段的PRS实施”。
在开发他们的工作流程时，VA团队试图解决PRS临床实施中的两个关键挑战。
瓦西在一次采访中说:“在实验室方面，临床实验室如何开发一种临床有效的检测方法，比如DNA检测，提取个人的DNA样本，生成这些多基因风险评分，写一份报告来解释这些风险评分对个体患者的意义，并将其反馈给医生。”
“然后，在接收端，”他补充说，“医生——尤其是可能没有接受过遗传学培训的初级保健医生——如何处理这些信息?”
瓦西和他的同事们集中研究了六种常见疾病的PRSs，包括心房颤动、冠状动脉疾病、2型糖尿病、结直肠癌、男性前列腺癌和女性乳腺癌。使用每种疾病的既定PRSs，以及来自一项名为“退伍军人事务基因组医学”(GenoVA)研究的随机临床试验的基因分型数据，他们提出了可用于临床的基于阵列的分析方法。
该团队进一步验证了PRSs和相关分析的基本原理，使用基因分型、血统和临床数据，对麻省总院布里格姆生物样本库的另外36423名参与者进行了验证，并对正在开发的基于prs的临床分析进行了额外的调整布里格姆分子医学实验室这将祖先和人口结构考虑在内。
尽管这些数据源提供了大量个人遗传信息的优势，但这些数据通常因种族多样性差而扭曲，大多数基因组数据来自具有欧洲血统的人。
瓦西和他的同事试图通过主成分分析来尽可能多地消除这种偏见。主成分分析是一种统计技术，用于通过简化分析的更小的“总结指数”来总结大型数据集的内容。
瓦西说:“在麻省总医院布里格姆生物样本库中，报告的种族有明显的倾斜，[所以]我们必须做的是额外调整患者样本的前n个主成分。我们发现，这使整个MGB人群回到了一致的分布，从中我们更容易将一定的风险归因于(患者)。”
这种方法在信息和可比性之间提供了某种权衡(较低的主成分有效地解释了较少的整个数据集)，但Vassy将这种权衡描述为保守。
瓦西还指出，随着研究的推进，退伍军人事务部团队正试图在种族血统和性别代表方面“过度采样”背景更多样化的参与者。
当他们前瞻性地将PRS检测管道应用于227名GenoVA参与者的血液或唾液样本时，研究人员发现了一个小但重要的个体子集，这些个体似乎具有至少两倍的发展风险。例如，当涉及到前列腺癌风险时，超过15%的人有遗传风险评分，这使他们的风险是人口风险的两倍多。
在近6%的参与者中发现了与结直肠癌风险相似水平相关的PRS截止值，而与其他疾病高风险相关的PRS截止值出现在中等频率:7%的参与者被归为冠状动脉疾病高危人群，8%的参与者似乎有T2D遗传风险增加，11%的参与者有高房颤风险，13%的女性患有PRSs，属于乳腺癌高危人群。
传达PRS分析结果的报告包括针对医生和患者的教育材料，区分特定疾病的高风险和平均风险，旨在为临床护理和决策提供信息。
在报告风险评分时，研究人员选择将多基因风险与单基因风险分开报告。尽管理想情况下两者应该一起报告，因为它们提供了补充信息，Vassy评论说，考虑到PRSs科学仍然是一个活跃的研究领域，将它们一起报告可能会让患者感到困惑。
“我认为这类研究的下一波将采用这种综合方法，”他说，“但我们不想冒险在多基因风险评分的噪音中丢失致病发现的重要性。我们想要真正区分这两种类型的遗传风险，因为它对普通患者来说可能并不明显。”
在报告评分时，另一个潜在的混淆点是相对风险和绝对风险之间的差异，尤其是对没有受过很强遗传训练的患者甚至医生。相对风险提供了一个比较个人的PRS结果而且人口平均,而t个人的绝对风险代表他们个人感染或避免某种疾病的概率．这两种方法可以显著差异。
类似于他们分别报告多基因和单基因风险的逻辑，VA团队选择只报告相对风险，考虑到目前对PRSs临床效用的研究状态。
瓦西说:“当时我们并不认为我们有足够准确的风险预测模型来报告绝对风险。”
他解释说，报告来自PRS的绝对风险也可能会误导患者，因为它可能会与一个人患或避免某种特定疾病的总绝对风险混为一谈，因为这取决于许多其他因素，包括环境和生活方式因素。
“研究小组目前正在积极努力，试图开发这些绝对风险预测模型，”他说，“这超出了我们的研究范围。”
Vassy和他的同事正在将PRS检测结果反馈给GenoVA试验的早期参与者和他们的医生，试图了解这些发现是否以及如何影响临床管理决策、疾病诊断和两年的后续治疗。他们还在继续招收来自VA波士顿医疗保健系统纳入试验，目标是总共招募1000人。
当前分析的结果表明，随着PRS性能的提高，研究中描述的实施过程可以作为实验室和卫生系统将其应用于患者护理的可推广模型。研究的下一阶段应该会阐明这种方法的效果如何，以及前面可能存在哪些障碍。
瓦西说:“我们仍在积极招聘，我们将跟踪这些人的结果。”“他们的医生如何处理这些信息?”他们安排了额外的筛查吗?患者是否改变了他们的健康行为或药物?”
也许最重要的是，瓦西将研究是否有被认为有患病风险的参与者最终被诊断出患有这种疾病。