纽约(基因组网)-国际小鼠表型联盟已经报告了他们努力编目哺乳动物基因功能的第一个结果。
该小组的目标是系统地制造基因敲除小鼠，以弄清每个基因的功能。
该研究的资深作者、伦敦玛丽女王大学的达米安·斯梅德利在一份声明中说:“尽管下一代测序已经彻底改变了对新疾病基因的识别，但我们仍然缺乏对这些基因是如何导致疾病的理解。”
斯梅德利和他的同事们现在已经培育出3300多个基因的敲除小鼠今日报道自然遗传学他们已经开发了新的疾病模型，并发现了可能涉及以前基因上未鉴定的疾病的候选基因。
利用他们开发的表型管道，该小组正在分析由国际敲除小鼠联盟(International knockout mice Consortium)生产的雄性和雌性敲除小鼠的队列。表型管道依赖于一种标准化的方法来测量502个不同的参数，包括神经、行为和肌肉骨骼特征。
到目前为止，Smedley和他的同事已经对3328个基因进行了完全或部分表型，生成了超过2000万个数据点和28406个表型注释。这些基因约占小鼠蛋白质编码基因组的15%。其中一半之前从未在小鼠身上进行过研究，其中约1000人没有关于其功能的直接实验证据。
当他们将他们的表型方法与以前的研究进行比较时，研究人员发现38%的基因-表型关联被检测到。他们将这种差异部分归因于遗传背景、实验技术和统计方法的差异。
总的来说，他们指出，该联盟发现的大约90%的基因表型注释之前在文献中没有报道过。
Smedley和他的同事还开发了一种翻译管道，自动检测他们在小鼠身上发现的表型与在线孟德尔遗传人类和Orphanet数据库中描述的7000多种疾病之间的相似性。特别是，这个管道依赖于罕见疾病的人类表型注释、表型异常的注释和由Monarch Initiative开发的PhenoDigm算法。
通过他们的自动化管道，他们发现了360种新的疾病模型，其中包括一些以前没有疾病小鼠模型的模型。例如，他们发现了Bernard-Soulier综合征、bardette -biedl综合征-5和Gordon Holmes综合征的小鼠模型。
研究人员还手动检查了他们的管道没有发现的已知关联。其中有12个基因刚好低于表型匹配的阈值，但研究人员认为，改变这个阈值会导致太多的假阳性。但由于人工检查不是一个可行的长期解决方案，他们说未来的实施将包括额外的组织病理学数据。
斯梅德利和他的同事们说，基因敲除的小鼠还为孟德尔疾病提供了新的候选基因。例如，纯合子的Fam53b敲除小鼠被发现具有与Diamond-Blackfan贫血患者相似的表型。同样，杂合Klhdc2敲除小鼠的表型与心律失常性右室发育不良3相匹配，而缺乏Usmg5的小鼠与Charcot-Marie-Tooth病患者有相似的肌肉无力和步态异常。
“小鼠模型使我们能够加快对患者的诊断并开发新的治疗方法。但在这之前，我们需要确切地了解每个基因的功能，以及它与哪些疾病有关，”欧洲生物信息研究所的第一作者特里·米汉在一份声明中说。“这是数据收集和管理方面的重大努力，远远超出了单个实验室的能力。”