纽约——威康桑格研究所、荷兰内梅亨大学医学中心、Opko健康公司的GeneDx和他们的合作者的研究人员已经确定了285个与发育障碍显著相关的基因，其中28个基因之前没有与这些疾病密切相关。
在一篇于周三发表的论文自然，研究人员描述了他们通过整合来自31,058名发育障碍患者的父母-后代三组的医疗保健和外显子组测序数据，并开发基于模拟的统计测试来识别基因特异性富集的努力，以识别先前未描述的与发育障碍相关的基因新创突变。通过这种方法，他们确定了285个基因数据集。
然而，他们也注意到，尽管他们能够检测到与发育障碍相关的基因，但到目前为止，这些基因还没有被识别出来新创蛋白质编码基因的突变仍未得到解释。研究人员说，建模表明，与发育障碍相关的1000多个基因尚未被描述，其中许多基因可能比目前已知的基因更不具有渗透性。
“这项研究确实显示了获得医疗保健数据的好处，尤其是对大约500个患有发育障碍的家庭来说，他们直到现在才能够得到诊断，”共同主要作者、惠康桑格研究所的研究员马修·赫尔斯在一份声明中说。“但我们的发现也估计，我们需要十倍的数据才能识别与发育障碍有关的所有基因。因此，更多地获取匿名患者数据对于我们了解这些疾病以及帮助患者家庭的能力至关重要。”
研究人员汇集了数据新创来自发育障碍患者的突变，来自GeneDx，发育障碍破译研究和内梅亨大学医学中心。这些突变包括40992个单核苷酸变异和4229个插入或缺失。为了检测破坏性突变的基因特异性富集，他们开发了一种名为DeNovoWEST (新创加权富集模拟测试)在统一的严重程度量表上对所有类别的序列变体进行评分。当他们将DeNovoWEST应用于队列中的所有个体时，研究人员发现了281个显著富集的基因。
截至2019年底，这些基因中的大多数(281个中的196个)已经有足够的证据表明与发育障碍有关，因此所有三个中心都认为它们具有诊断效用——这些被称为共识基因。在281个基因中，另外54个以前被一个或两个中心认为是诊断性的——这些被称为不和谐基因。
为了发现更强大的新的疾病相关基因，研究人员随后将DeNovoWEST应用于患者的突变，而共识基因中没有破坏性突变，并确定了94个重要基因，其中33个被认为是新的和与发育障碍相关的基因。进一步的精细化分析排除了这些基因中的5个，留下了28个新基因，中位数为10个非同义基因新创研究人员说，是突变。
他们还调查了一些同义突变是否可能通过破坏剪接而致病，他们的实验发现，25%的患者队列中有一个共识或显著发育障碍相关基因的非同义突变。他们注意到非同义突变常染色体负担的显著性别差异，发现女性的比例明显高于男性个体。然而，所有基因中常染色体非同义突变的外显子全负担在未确诊的男性和女性参与者之间没有显著差异。这表明在发育障碍的遗传结构中存在微妙的性别差异，特别是关于已知和未描述的疾病。
“总的来说，与[发育障碍]相关的新基因编码的蛋白质与共识基因具有非常相似的功能和进化特性，”作者写道。“尽管已知和新[发育障碍]相关基因之间的功能高度相似，但非同义[新创最近描述的[发育障碍]相关基因的突变更有可能是误读。新创突变]，而且不太可能是[蛋白质截断变异]。”
重要的是，研究人员观察到285个发育障碍相关基因和369个先前描述的癌症驱动基因之间有70个基因的显著重叠。通过对他们观察到的体细胞驱动突变的种系突变率进行建模，他们发现癌症基因组图谱中反复出现的非同义突变在他们的队列中增加了21倍。研究人员说，他们的数据表明，这些发现是由这些突变在发育和肿瘤发生中的多效效应驱动的，而不是因为这些变异的超突变性。