纽约——研究人员已经开发了一种新的筛查工具，可以锁定导致疾病风险的基因变异，他们将其应用于研究影响狼疮的遗传因素。
系统性红斑狼疮(SLE)影响着美国约30万人，其中大多数是女性。此前的研究表明，遗传和环境因素都对这种情况有影响。虽然有近100个基因位点与狼疮有关，但它也与以前感染爱泼斯坦-巴尔病毒密切相关。
辛辛那提儿童医院的研究人员应用他们开发的基因筛查工具进一步研究与SLE相关的基因位点。通过大规模平行报告基因分析(MPRA)方法，他们缩小了与关键疾病相关的遗传变异，并开始梳理出与疾病相关的生物机制报告在周五自然通讯．
辛辛那提儿童自身免疫基因组学和病因学中心的临时主任、共同资深作者Leah Kottyan在一份声明中说:“这项研究不仅提供了关于狼疮的几个关键新发现，还为剖析许多复杂人类疾病的遗传机制提供了蓝图。”
通过他们的MPRA工具，研究人员通过之前的全基因组关联研究筛选了91个与SLE相关的位点，以判断它们是否会导致细胞系的转录失调。
特别是，研究人员首先在不同的祖先群体中对91个风险位点进行了连锁不平衡扩展分析，以捕获尽可能多的疾病相关变异。他们总共鉴定出3073个基因变异，并在其中添加了20个先前研究中强调的变异。对于每一种基因，他们生成一对170碱基对的DNA寡核苷酸，随机使用20个引物进行条形码编码，并在最小启动子下添加eGFR基因。他们总共产生了12478个寡核苷酸，并将其转染到eb病毒转化的B细胞系中。
在细胞系中，研究人员在27个位点上鉴定出482个增强子活性的变异和51个基因型依赖性增强子活性的变异。与无风险等位基因相比，其中31个变异的增强子活性降低。
研究人员进一步发现，某些转录因子改变了这些SLE风险位点的结合。例如，rs3101018变体，其非风险等位基因表现出1.7倍的增强子活性，研究人员发现了15种更好地结合非风险等位基因的蛋白质和两种偏好风险等位基因的蛋白质。ATF7、CREB1和CREM蛋白与非风险等位基因的结合比风险等位基因更紧密，这表明与风险等位基因的较弱结合可能改变其他蛋白质被募集到位点的方式，并影响相关C4A基因的表达。
他们同样发现rs2069235变体上的蛋白质结合发生了变化。
研究人员还将他们的SLE MRPA库转染到T细胞的Jurkat细胞系中，这是狼疮的另一种关键细胞类型。在这个细胞系中，他们发现92个SLE风险变异是等位基因增强子变异，其中四分之一也在B细胞系中发现。
据研究人员称，这种方法和发现可能有助于开发红斑狼疮的靶向疗法。“在新的治疗方法方面，我们正在利用我们从这项研究中学到的知识来确定会影响许多红斑狼疮风险snp的药物。因为每种SNP都会适度地增加风险，所以同时针对多种SNP可能对患者有更高的价值，”Kottyan说。
他们进一步补充说，他们的方法可以应用于研究其他疾病。他们特别使用它来研究特应性皮炎、嗜酸性食管炎和多发性硬化症。