冷泉港，纽约(基因组网)-基因变异可以越来越多地用于连接患者和治疗，以及发现新的治疗靶点。
上周在这里召开的基因组生物学会议上，前威康基金会桑格研究所的杰弗里·巴雷特(Jeffrey Barrett)描述了如何优先考虑全基因组关联研究结果，从而发现了可用于治疗炎症性肠病的药物。
根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，大约1.3%的美国成年人患有IBD。巴雷特现在在基因组医疗公司genomics工作，他说这种情况会使人衰弱，随着时间的推移，患者往往需要手术，这意味着需要更好的药物来控制这种情况。他进一步指出，这种情况的遗传学已经得到了很好的研究，可以应用于这方面的努力。
Barrett指出，1998年推出的一种抗肿瘤坏死因子药物已经治疗了许多IBD患者。但他说，虽然这是有益的，但约20%的IBD患者对它没有反应，约35%的患者在一年内失去反应。
克罗恩病个体化抗肿瘤坏死因子治疗(PANTS)研究对1600名克罗恩病(IBD的一种)患者进行了为期一年的随访。它搜索了与抗tnf药物无反应相关的遗传、临床、血清学和微生物组标记。然而，Barrett注意到原发性无反应GWAS没有发现太多的东西。他说，他怀疑无反应的表现型可能不是同质的。
正因为如此，他们专注于一种更特殊的抗药物抗体表型。他说，观察他们发育过程的GWAS在第6号染色体HLA-DQA1*05上找到了一个匹配点。
当他和他的同事们检查这种等位基因对抗体形成的影响时，他们发现，40%没有这种等位基因的患者在接受联合治疗时形成抗体，而那些有一个或多个副本的患者更有可能形成抗体，尤其是在接受单一治疗时。
巴雷特说，这证明了临床相关的相关性，遗传学可以指导治疗方法。
2017年，一项针对7.5万名IBD患者的研究将约250个基因座与病情联系起来。巴雷特从那以后就用统计证据来证明所识别的snp与IBD之间的关联，以判断该信号是因果信号的可能性有多大。他说，这样一来，位点就可以优先进行后续研究。
对于这些，他问这些基因是否可能是因果关系，它们的作用方向是什么，是否有治疗的机会，作用机制可能是什么，是否有疗效的生物标志物。
例如，他发现IL23R的错义突变似乎是有因果关系的。他还发现抑制IL23R似乎具有保护作用，似乎可以减少促炎信号。他还说，已经有一种靶向IL23R配体的药物Stelara (ustekinumab)。
他说:“遗传学可以清楚地指出药物的发展机会。”然而，他补充说，“更困难的问题是以前瞻性的方式来做这件事。”
他说，这就是他现在正在努力做的事情。
特别是，他一直在研究另一个带有6个snp的位点，这些snp被注释到ADAM15或EFNA1。他指出，EFNA1与EphA2结合，当他和他的同事检查它的结合亲和力时，他们发现这种变体关闭了结合。同时，他们发现ADAM15与异构体的使用有关，并且该变异对剪接有影响，并发现了两个可能的功能变异。
巴雷特现在正在利用更多的数据，包括来自英国生物银行的数据，进行精细的绘制。巴雷特说，他怀疑可能有不止一个无法解开的因果变异。
他说:“把一种变异和一种基因简化的观点很可能会把我们引入歧途。”