纽约——在呼吁扩大临床试验的多样性和更好地纳入整个生命科学的呼声中，有一小部分人呼吁扩大用于初级研究的细胞系的多样性，这些细胞系通常是用于测试潜在候选药物的首批生物。
2009年，密歇根大学的肖恩·莫里森和他的同事们发表了一项研究分析当时应用最广泛的人类胚胎干细胞系的遗传多样性。研究人员确定，在这47种细胞系中，大多数来自北欧和西欧血统的个体。
其他的研究进一步证实并扩展了这些结果，对永生细胞系也有类似的发现，甚至发现了几个细胞系祖先被错误分类的案例。
因为候选治疗化合物通常会先测试在体外在细胞中，药物开发过程的早期缺乏基因多样性可能会产生许多连锁反应。
此外，泛癌症基因组和蛋白质组图谱用于解剖疾病途径和发现潜在的生物标志物从细胞系数据构建，这意味着他们内在的基因偏见必然会在基于他们的任何研究中反映出来。
但是，细胞系之间缺乏系谱多样性会在多大程度上影响研究和药物开发?
加纳癌症研究公司Yemaachi的创始人兼首席执行官Yaw Bediako说:“简单的问题是，我们不知道，我们可能应该有更多的多样性，这样我们就不会有任何不可预见的问题。”
Bediako指出，efavirenz是一种用于治疗和预防艾滋病/艾滋病毒的抗逆转录病毒药物，它在津巴布韦黑人中产生的副作用比在美国首次测试的大部分白人患者中产生的副作用要大得多。
与美国人口相比，津巴布韦人经历了更高的治疗失败率和神经心理毒性。这些结果可以追溯到一种单核苷酸多态性，这种多态性在津巴布韦人中比欧洲血统的人更普遍，在非洲人口中也更普遍。
这个被称为CYP2B6*6的SNP会导致甘氨酸-组胺氨基酸的变化，从而影响依非韦伦的代谢。
虽然很难直接从在体外Bediako指出，在某种程度上，毒性研究必须在津巴布韦进行在体外细胞模型，然后确定用于人体研究的剂量。
“如果我们有更好的在体外模型，”他说，“它可能让我们设计更好的研究，可能也更安全的试验，因为在体外研究将允许我们定义参数，然后进入试验。”
尼日利亚基因组公司54gene的药物研发副总裁彼得·费克斯(Peter Fekkes)赞同贝迪亚科的观点。
“最后，验证该领域观察结果的理想初始模型是具有相似基因组构成的模型，”他说。“如果你能证明一种疾病和基因组变异之间的关联在其他模型中也成立，”他补充说，“这项工作产生的治疗可以在全球范围内应用的机会就会增加。”
Fekkes说，如果一个潜在的对生物过程的可操作的洞察——例如识别新的药物靶点——因为有一组遗传上有限的模型来研究而被阻止，“那就错失了对疾病的分子机制获得更多洞察的机会。”
加州再生医学研究所(CIRM)的科学官员莱拉·柯林斯(Lila Collins)和乌塔·格里斯哈默(Uta Grieshammer)指出了基因背景改变药物效果的另一个案例。CIRM为干细胞研究提供资金，并建立了干细胞系库。
“一个相关的例子，”他们通过电子邮件写道，“是发现PCSK9作为降低低密度脂蛋白胆固醇的靶点，这是由于发现了一种在非裔美国人中普遍存在的导致低密度脂蛋白血浆水平的突变。”
柯林斯和格里舍默强调，重要的是不要忘记，健康的环境和社会决定因素在很大程度上造成了健康差距。然而，基因背景在疾病结果中确实发挥着作用，这使得对具有祖先多样性的细胞系进行测试至关重要，因为它最大限度地增加了发现相关基因差异和可能只出现在特定人群中的新药物靶点的机会。
Yemaachi和54gene都致力于在多个领域解决生物医学研究中的多样性问题。
Yemaachi积极参与代表非洲高度多样化人群的基因组编录，并建立非洲肝组织库，以探索药物代谢和酶活性。最终，Bediako预计这些举措将有助于创造更多样化的干细胞和永生化细胞系。
同样，54gene也一直在积极尝试通过测序来扩大我们对非洲基因组的了解100000人基因组横跨整个大陆，以及通过其他非洲genomics-related合作。
Bediako说:“随着我们越来越多地发现系谱差异如何影响临床结果，[和]疾病的病理学，我认为拥有更能反映全球多样性的细胞系将变得越来越重要。”
Yemaachi和54gene加入了创建更多样化基因组数据集的努力。
例如，人类泛基因组参考联盟最近完成了一个更多样化的参考基因组的草图。与目前的参考基因组GRCh38(单个人占70%)相比，更新后的基因组将包括来自美国的47个个体的贡献1000人基因组计划，代表全球26个人口。
对前列腺癌的影响
前列腺癌是一种异质性表达和高通量的癌症在体外筛选分析在确定治疗方法开发的先导化合物方面发挥了重要作用。
尽管美国和欧洲的前列腺癌发病率有所下降，但欧洲血统的男性从这一趋势中受益最大，他们比非洲血统的男性更容易对当前的化疗做出反应。
虽然是假设的，但一个更好的细胞系模型可能已经揭示了疾病机制，这可能导致治疗更有可能受益于非洲裔男性，如果不是更多的男性。一项研究例如，研究人员发现，来自非洲裔美国人的肿瘤比来自欧洲裔美国人的肿瘤更有可能携带与肿瘤侵袭性和不良结果相关的基因剪接变异。
尽管非洲裔男性的死亡率有所上升，一项研究发现从主要供应商ATCC, Sigma Aldrich和ECACC可获得的32个列出的人类前列腺细胞系中，大约97%来自欧洲，该细胞系的种族是已知的。
“癌症研究的目标是确保实验室研究能反映患者群体的情况，”博德研究所(Broad Institute)的首席研究员杰西·伯姆(Jesse Boehm)说，他的研究重点是将功能基因组学应用于癌症，“因为你想把这些实验室研究的成果转化为临床研究。”
他解释说，当模型不能反映真实世界的人口数量时，“可能会错过发现需要新型细胞模型的东西的机会。”可能存在假阳性，在一个人群中有效，而在其他人群中无效。”
在今年早些时候美国癌症研究协会年会上的一场演讲中，Boehm实验室的博士后研究员Sean Misek举了一个例子，说明了基于祖先的差异如何导致CRISPR筛选的实验偏差。
他解释说，Cas9酶在细胞中的切割，比如癌细胞，会导致双链断裂，使这些细胞更容易死亡。然而，目标序列中的SNP可能会导致该序列与导向靶向序列不匹配，从而导致Cas9无法结合和切割。这些细胞将不会得到任何基因组编辑，并将存活下来。
今年6月在AACR上发表的一项研究，其摘要发表在癌症研究，米塞克测试了不同的祖先如何在CRISPR筛选数据中造成伪影。米塞克和他的同事在不同种族背景的细胞系中测试了4个针对Claspin基因的CRISPR指南。
这四种指南中的一种显示，东亚细胞系中约有60%的细胞系存在错配，而欧洲细胞系中约有10%的细胞系存在错配。Misek和他的同事将这些结果扩展到更大的数据集，从gnomAD数据库中大约75,000个基因组中计算出snp，以指导6个常用的CRISPR库的靶向序列。
他说:“我们发现，这个范围在2%到5%之间。”“这意味着，根据你设计参考线的方式，有2%到5%的参考线会受到这个神器的影响。”
虽然这听起来相对于整个数据集来说很小，但明显更多的不匹配发生在非洲裔个体中。
米塞克说:“我们在每一个CRISPR文库中看到的是，尽管无论祖先群体如何，每个个体都受到了影响，但非洲血统的个体受到的影响更大。”他补充说:“信号的绝对量级相当低，但(不同)祖先个体之间的信号的相对量级相当高。”
米塞克和他在布罗德的同事现在正在设计一种工具，目前是beta版本，以筛选CRISPR指南对祖先偏见的易感性。
其他细胞模型系统
永生细胞系并不是早期生物医学研究中唯一可用的细胞系类型。在一些人看来，他们甚至没有为他们想要模拟的癌症创造出理想的系统。
“它们可能有多余的染色体，也可能失去了某些染色体，”杰克逊实验室基因组医学细胞工程主任威廉·斯卡内斯(William Skarnes)说。“它们的基因组有各种各样的重排。在我看来，他们甚至不是人类。”
杰克逊实验室(Jackson Laboratory, JAX)是一家非营利性生物医学研究机构，旨在通过一组来自不同种族背景的人的诱导多能人类细胞系来改善细胞系多样性的状态。
斯卡内斯最近提交了一份拨款提案，寻求通过该机构的董事创新基金建立临时命名为JAX多样性小组。
在最初阶段，该小组将由大约10个来自非欧洲血统的iPS细胞系组成。
多样性小组的想法源于一个涉及阿尔茨海默病细胞模型开发的大型项目。该项目背后的团队由斯卡内斯领导，已经完成了一个北欧血统的细胞系，现在正在寻求在更多样化背景的细胞系中设计相同的突变，这已被证明是具有挑战性的。
斯卡内斯说:“要么它们已经在文献中被报道过，但你找不到从哪里得到它们，要么如果你试图得到它们，又有各种各样的使用限制，这使得我们不可能研究它们，因为我们希望能够把这些细胞系分发给整个社区。”所以JAX决定说，好吧，我们要自己做。”
JAX多样性小组将加入其他几个iPS细胞资源，如欧洲HipSci资源和CIRM iPSC倡议。HipSci包含700多个人类iPS细胞系，来源于正常健康个体的成纤维细胞，大部分是英国血统这个包含大约1500个来自多个疾病区域的患者诱导多能干细胞。德赢ac米兰区域
虽然这些是现有资源中规模最大的一些，但两者都不能说明公平的多样性。在撰写本文时，CIRM收集的1554株细胞系中，80株被标注为来自黑人或非裔美国人，111株被标注为亚洲人或亚洲/其他，只有两株被标注为美洲印第安人。
Skarnes说，为了提供某种平衡，JAX目前的目标是只收集非欧洲人的样本。JAX还希望它的面板能够更全面地提供每条线路的蜂窝数据。例如，CIRM生物库目前缺乏每个细胞系的基因组和转录组数据，而HipSci只包含其细胞系的一小部分的全基因组序列信息。
CIRM承认细胞系多样性的缺乏是一个问题，并正在努力增加自己的库。
CIRM的Collins和Grieshammer写道:“今天肯定有更多的hESC和hiPSC线可供使用，这在一定程度上要感谢CIRM的努力。”
虽然他们的大多数细胞系仍然来自欧洲血统的人，他们注意到，他们的收集越来越多样化，正如那些其他机构，如纽约干细胞基金会，提供自己的种族多样性iPSC小组。
柯林斯和格里斯哈默写道:“我们看到越来越多的受赠人利用这种多样性，并将这些细胞系作为工具来测试他们的治疗方法。”
CIRM、JAX和其他机构预计，随着需求的增加，对这种多样化小组的资助将会增加。
威斯康星国际干细胞库是威斯康星校友研究基金会下属的一个备受尊敬的干细胞库，其资深科学家Tenneille Ludwig评论说:“确保纳入需要更大规模的研究，而这将带来更大的成本。”因此，这不仅需要成为科学家的优先事项，也需要成为资助者的优先事项。”
推动基金多元化
一些投资者注意到了这一点，并采取了行动。例如，人类癌症模型倡议(HCMI)是一个国际联盟，致力于开发更好地代表人类癌症特征和多样性的癌细胞模型。联盟的资助方包括国家癌症研究所、英国癌症研究所和威康桑格研究所，而为联盟开发细胞和类器官模型的机构包括布罗德研究所、Hubrecht类器官技术(HUB)和冷泉港。vwin德赢ac米兰合作
英国癌症研究中心的研究信息负责人Sam Godfrey说:“英国癌症研究中心正积极鼓励研究人员多样化他们的研究材料，以更好地了解癌症是如何影响每个人的。”
他补充说:“我们正在与我们的科学家合作，包括审查新研究应用的专家，以了解多样化的生物材料在哪些方面增加了对癌症最有价值的见解。”
戈弗雷指出，从实验室研究到改善临床病人护理的“漫长道路”，以及生成更多样化的数据集所需的时间，都对这项工作提出了挑战。他说，CRUK积极寻求资助旨在诊断和治疗不同种族人群癌症的研究项目。
细胞系分销商ATCC储存和分销由HCMI参与组织开发的细胞系和类器官，该非营利组织的发言人评论说，该供应商“认识到需要对整个行业的遗传多样性进行评估，以支持科学界。”
“发电机构，”发言人说，“将模型存入ATCC，在那里进行认证、扩展、保存，并供全球发行。”
虽然ATCC没有提供旨在缩小细胞系多样性差距的具体信息，但该公司指出，它从CRUK和HUB等HCMI生成机构收到的材料包括来自研究不足群体的细胞系和类器官。
Rob Vries, HUB的首席执行官，认为类器官有一天可能会取代细胞系作为早期药物发现和筛选模型。
他说:“当涉及到与患者的直接关联，进而与药物开发的关联时，(细胞系)的潜力非常有限。”
他解释说，在某种程度上，这与JAX的斯卡内斯的观点一致，它们的局限性来自于为了使它们可行而进行的改编在体外．
“相比之下，”他说，“类器官可以在相对较短的时间内为大多数患者建立，同时保持所有患者的特征，包括异质性。”
Broad的Boehm认为，这种资助者和研究人员的融合是朝着更好、更多样化的细胞模型的正确方向迈出的一步，但他指出，这还需要更多。
“这是一个复杂的问题，单靠资金是解决不了的，”他说。“我们需要各地的患者参与进来，捐赠他们的一些组织，这样我们就可以用他们制作细胞模型，尤其是如果他们来自历史上不信任医学研究的社区。”
这种不信任在代表性不足的社区根深蒂固。
例如，臭名昭著的塔斯基吉研究(Tuskegee Study)从1932年持续到1972年，至今仍是规模最大的研究之一高度引用的研究解释了非裔美国人对医学研究普遍存在的高度不信任。
最初被称为“未治疗梅毒的黑人男性塔斯基吉研究”，它试图描述疾病的自然过程。进行这项研究的科学家没有获得知情同意，也没有使用青霉素治疗参与者，尽管青霉素在1943年已广泛用作治疗梅毒的首选药物。
＂我西印度群岛大学的研究员西蒙·巴达尔在评论在印度进行药物测试需要种族多样化细胞系时写道:“未经人类同意进行研究是常见的做法，通常，边缘化的主要是黑人更容易成为目标。自然评论癌症今年早些时候。
伯姆说:“我们必须找到解决这种不信任的方法，并邀请这些社区的人们充分参与进来。”“我们必须激励实验室的研究人员寻找并减少偏见的来源，我们必须准备好为这类项目提供资金。我认为每个人都可以发挥作用，但我很高兴现在有很多人关注这些问题。”