纽约——研究人员已经确定了十几个与肌萎缩性侧索硬化症风险相关的基因位点，包括在疾病发展过程中涉及自噬的基因位点。
大约10%的ALS患者有家族病史，但对大多数患者来说，它被认为是一种复杂的疾病，遗传率在40%到50%之间。乌得勒支大学(Utrecht university)领导的研究团队对近3万名渐冻人患者和超过122000名对照组进行了全基因组关联研究，锁定了15个与渐冻人风险相关的基因位点，并将这些位点追踪到可能的因果罕见变异和短串联重复序列。
当他们报道自然遗传学在美国，研究人员还进行了孟德尔随机化分析，进一步发现高胆固醇水平在肌萎缩性侧索硬化症的发展中发挥了作用。这与GWAS的发现相结合，强调了囊泡介导的转运和自噬在疾病发展中的作用。
来自乌得勒支的资深作者Jan Veldink和他的同事在他们的论文中写道:“我们证明了胆固醇的因果作用，它可以与受损的自噬联系在一起，作为神经元特异性病理的共同因素，导致ALS的易感，并作为治疗策略的潜在靶点。”
在他们的GWAS中，研究人员结合了117个队列的数据，对27205名ALS患者和110,881名欧洲血统的对照组进行了meta分析。这将12个基因位点与疾病风险联系起来。在对2407名渐冻症患者和11775名亚裔对照的进一步分析中，发现了其中9个位点，而跨谱系分析发现了另外3个位点，共15个与渐冻症风险相关的遗传位点。
然后，研究人员利用基于摘要的孟德尔随机化分析和大脑皮层衍生的eQTL数据集，将注意力集中在可能的因果变异上。对于其中的三个基因座，他们将低频编码变异确定为可能的因果变异，而对于另一个基因座，他们将可能的因果变异追踪为重复扩展。与此同时，其他位点指向已知ALS风险基因的常见和罕见变异。
正如之前的研究所表明的那样，肌萎缩性侧索硬化症和其他神经退行性疾病(包括帕金森病、额颞叶痴呆和阿尔茨海默病)之间的遗传相关性，研究人员检查了这些风险位点是否在各种疾病中共享。utrecht领导的团队注意到这些遗传相关性，并通过共定位分析，分别发现了在肌萎缩性侧索硬化症和进行性核上麻痹和额颞叶痴呆之间的MOBP-RPSA和UNC13A位点上的共享信号。
同时，ALS危险位点在脑组织中表达丰富，而在周围神经组织或肌肉中表达不丰富。研究人员指出，这与帕金森病的表达模式相似，但与阿尔茨海默病的表达模式相反。神经元，特别是谷氨酸能神经元的表达进一步富集。他们补充说，这表明肌萎缩性侧索硬化症中的神经退行性变是由神经元特异性病理控制的，而不是像阿尔茨海默病中观察到的炎症过程。
与此同时，研究人员注意到，共表达网络富集分析表明囊泡药物转运和自噬在渐冻人症中的作用，孟德尔随机化分析发现高胆固醇水平和渐冻人症之间存在因果关系。他们补充说，最近的研究发现了脂质代谢和自噬之间的关系，表明这两个结果可能是相关的。他们进一步指出，胆固醇水平对肌萎缩性侧索硬化症风险增加的影响可能是通过自噬受损介导的。