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美国国家衰老研究所研究人员的一项新研究发现，影响乙酰胆碱受体的基因改变会导致自身免疫性疾病重症肌无力的发生。
每百万人中约有77人患有重症肌无力。重症肌无力患者体内的自身抗体会攻击神经肌肉连接处的蛋白质，导致四肢以及眼睛、嘴巴和喉咙周围的肌肉无力。这种情况往往出现在两个不同的年龄段:40岁之前，大多数女性受到影响;60岁左右，男性比女性受影响多。
通过结合全基因组和转录组的关联研究，研究人员在编码乙酰胆碱受体亚单位的两个基因中发现了可能增加患乙酰胆碱受体抗体阳性重症肌无力风险的信号。正如他们在美国国家科学院学报周一，他们还发现了早发性和晚发性疾病的基因基础存在差异。
“我们发现的变异可能通过影响免疫耐受或改变受体的数量来起作用……但我们不能评论哪一种是实际的机制。”这就是为什么我们的论文是有趣的——它打开了探索重症肌无力的新途径，”NIA的资深作者布莱恩·特雷纳在一封电子邮件中说。
通过对1873名患有乙酰胆碱受体抗体阳性重症肌无力的个体(影响90%的重症肌无力患者)和36370名健康个体的GWAS研究，研究人员发现了先前报道的与重症肌无力相关的基因信号，如PTPN22、HLA-DQA1/HLA-B和TNFRSF11A。他们还发现了新的信号，例如在编码乙酰胆碱受体的CHRNA1基因的启动子区域，以及在SFMBT2基因的一个内含子和FAM76B基因附近。然而，只有CHRNA1附近的信号在英国生物银行的队列中得到了复制。
研究人员还将他们的GWAS队列分为早发性重症肌无力和晚发性重症肌无力，发现虽然两者都与MHC区域的位点有关，但具体的变异有所不同。此外，PTPN22、TNFRSF11A和CHRNA1位点与晚发型疾病的相关性比早发型疾病更强。
同时，TWAS将基因型-组织表达数据集中骨骼肌、周围神经和全血的基因表达谱结果叠加，发现了6个表达与重症肌无力风险不同的基因。其中包括CHRNB1，它编码胆碱能受体亚单位，在GWAS中是次显著的打击。
研究人员指出，这些发现涉及到CHRNA1和CHRNB1编码突变，这是已知的先天性重症肌无力的原因，指出了可能的疾病机制。例如，胸腺或其他免疫细胞中CHRNA1表达的变化可能会干扰对乙酰胆碱受体的免疫耐受的发展。另外，这些变异可能会影响其受体亚基的整体表达，进而减少神经肌肉突触中乙酰胆碱受体的数量。
通过目标优先级分析，研究人员进一步探索了重症肌无力可能涉及的其他途径，以及是否有任何可能是可行的药物靶点。富集的通路包括适应性免疫反应、免疫系统细胞因子信号转导和受体酪氨酸激酶信号转导。
研究人员说，需要进一步研究CHRNA1和CHRNB1表达如何导致疾病的分子机制，以及对非欧洲血统的重症肌无力患者的研究。