纽约(基因组网)——旨在改善晚发性阿尔茨海默病临床前研究的研究人员发布了几种新的小鼠模型，这些模型含有已知与该疾病相关的遗传异常。
迟发性AD (Model -AD)的模型生物开发和评估项目于2016年启动，由美国国家衰老研究所(NIA)提供5年2500万美元的拨款。该项目涉及印第安纳大学医学院、杰克逊实验室、Sage Bionetworks和加州大学欧文分校，旨在为晚发性AD研究提供更准确的临床前动物模型，可用于识别生物标志物和开发治疗该疾病的药物。
迄今为止，现有的临床前小鼠模型均存在已知可导致早发性AD的APP、PSEN1或PSEN2基因突变。然而，只有2%的AD患者具有早发性AD的家族突变，痴呆症等症状可能在人们30多岁和40多岁时开始。
在美国570多万阿尔茨海默病患者中，约98%的人患有晚发性阿尔茨海默病，这种疾病在65岁以后被诊断出来。虽然APOE4载体状态和TREM2变异与晚发性AD风险增加有关，但尚无已知的致病遗传标记。杰克逊实验室(The Jackson Laboratory)的研究科学家、model - ad项目的负责人之一迈克尔·萨斯纳(Michael Sasner)说:“我们不知道是什么原因导致了晚发型阿尔茨海默症，所以我们一直无法对其进行建模。”
“我们正在小鼠模型上测试药物，只反映了2%的患者，”萨斯纳说。“这并不奇怪，效果并不好。阿尔茨海默症在社会和经济上都带来了巨大的负担，而我们还没有任何好的治疗方法。”
制药商试图研发一种能够有效减缓认知衰退的阿尔茨海默病药物，但他们的努力一次又一次遭到挫败。鉴于这些失败的代价，辉瑞今年早些时候宣布将结束其神经科学研究工作。就在上周，百健公布了一种实验药物的数据，该药物似乎可以延缓某些患者的认知能力下降，但在医疗保健提供商和投资者质疑该研究的统计分析和设计，并希望看到后期研究的数据后，该公司的股价暴跌。
如果没有有效的治疗方法，到2050年，老年痴呆症患者的数量可能会激增到1380万。阿尔茨海默病协会今年发布的一份新报告估计，目前美国照顾阿尔茨海默病和其他痴呆症患者的成本为2770亿美元，到2050年可能增加到1.1万亿美元。
MODEL-AD项目试图通过创建更准确的临床前模型来提高研究人员开发有效药物的机会。在上周的一次会议上，来自这项研究的研究人员描述了他们所做的努力，以创建更准确地代表晚发性AD病理生理学的小鼠模型。
这个项目被分成不同的小组。生物信息学和数据管理核心优先考虑感兴趣的变体，疾病建模项目使用这些变体创建新的小鼠模型。然后，临床前测试核心使用具有阿尔茨海默氏症样表型的模型，根据各种参数评估药物的潜在疗效和安全性，例如药物在组织中的暴露水平，以及药物是否达到预期目标。
到目前为止，研究人员已经创建了表达人源化APOE4和Trem2的R47H等位基因的纯合模型。然后，为了增加小鼠表现出阿尔茨海默氏症样表型的机会，Sasner和他的同事设计了与晚发型AD相关的其他常见变异，包括ABCA7、PLCG2、IL1RAP和CEACAM1的变化。还有带有APOE3和APOE2变体的小鼠作为对照，模型包括雄性和雌性小鼠，以便评估性别差异。
由于基因编辑技术的进步，大型基因组数据库的可用性和更新的计算方法，研究人员现在可以创建具有多种遗传风险变异的小鼠模型，并研究它们在阿尔茨海默氏症等复杂疾病中的作用。
“对于其中一些基因，如APOE4，我们必须放入一大块人类基因，”萨斯纳说。“但对于一些基因，老鼠和人类的基因是如此相似，以至于我们可以改变一个碱基，改变氨基酸，这可能是致病的。”
例如，在已经携带APOE4和Trem2*R47Hf的小鼠中，研究人员使用CRISPR删除了ABCA7中的32外显子，该外显子与阿尔茨海默病患者大脑中组成淀粉样斑块的Aβ肽的增加有关。他们还用一种常见的ABCA7变异改造了小鼠，因为研究表明这种变异不会发生在同一单倍型上的罕见功能丧失变异中。研究人员现在可以比较这些小鼠模型，并研究这些通路的机制。
研究人员还使用CRISPR创建了一个敲除IL1RAP的小鼠模型。IL1RAP和APOE4共同解释了阿尔茨海默病患者淀粉样蛋白积累中超过10%的差异，小鼠模型将使研究人员能够研究小胶质细胞在衰老过程中淀粉样蛋白积累中的作用。还有一个与阿尔茨海默病风险相关的PLCG2错义变体模型，以及一个CEACAM1敲除模型。
萨斯纳和他的同事们有这些模型六个月的数据，但会让它们老化一年多。在此期间，研究人员将对这些模型进行一系列组织学、转录组学、代谢组学和生物标志物评估，以确保最具临床相关性的模型最终进入临床前测试。
小鼠模型进行初始表型筛选，只有那些与晚发性AD患者具有相似转录组谱的模型才能进入下一个深层表型阶段，在此阶段，它们将根据临床措施进行验证。只有经过临床验证的模型才能用于药物的临床前试验。
通过这种方式，研究人员希望在动物模型上建立临床前药物测试的最佳实践。“这是一个非常不同的范式，而不仅仅是观察老鼠是否能记忆，这可能与人类认知有关，也可能无关，”萨斯纳说。
MODEL-AD项目在这些模型衰老之前发布它们，以显示类似阿尔茨海默氏症的表型，希望研究人员能够使用具有遗传特征的小鼠进行基础生物学研究，并深入了解某些生物标志物和药物靶点。
到秋天或明年春天，该小组希望能获得来自一年前模型的数据，这些数据可以被深度表型化。Sasner的小组计划为晚发性AD创建40多个新模型，其中24个将进行初始表型筛选，至少8个将逐步发展到深度表型。
这项工作产生的标准、动物模型和数据将广泛提供给学术界和工业界的研究界。萨斯纳说:“很多这样的模型仅限于学术界。”“我们的任务是让每个人都能使用这些(模型)，包括制药和生物技术。”
MODEL-AD的顾问委员会还包括学术界和工业界的专家。萨斯纳说，制药公司一直渴望得到这些模型，但他们也一直在就他们需要的其他类型的模型向该项目提供反馈。“(制药公司)真的很兴奋，我们不仅仅是在做认知分析，”他说。“他们希望看到可量化的生物标志物和组学的变化。”
MODEL-AD代表了美国国家老龄化研究所(National Institute on Aging)试图鼓励的那种合作的“大科学”项目，其成果被广泛分享。“我们需要大数据和大科学来治愈像阿尔茨海默病这样的疾病，”萨斯纳说。