纽约——随着多基因风险评分开始在临床推广，一些研究表明，它们可能不会像预期的那样增加疾病风险预测。
通过将PRS添加到疾病风险的标准临床评估中，研究人员希望改进这种预测，特别是在那些原本属于灰色、中级风险水平，但可能从加强筛查或给予高疾病风险群体的预防性治疗中受益的患者中。
西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的精神病学、遗传学和基因组科学助理教授亚历山大·查尼(Alexander Charney)指出，人们对PRS及其临床应用有很多兴奋和兴趣，他建议应该缓和这种兴趣。他说:“随着宣传的增加，热情下降，现实开始显现。”“而实际情况则介于零和炒作的顶峰之间。”
他的团队和范德比尔特大学的另一个团队进行的研究表明，添加PRS可能不会像预期的那样改善预测。然而，也有人建议，需要进行越来越多的大规模研究，以捕捉增加PRS的影响。此外，他们说，这些影响可能在尚未积累一些更传统的风险因素的年轻人中最为突出。
“就像在医学的其他方面一样，你必须看到所有的证据，你不能只关注一项研究，”北加州凯泽永久医疗中心(Kaiser Permanente Northern California)的研究员卡洛斯·伊里布伦特(Carlos iribare)说。“现在的总体证据都倾向于(PRS)是有帮助的。”
到诊所
PRS评分在临床上才刚刚开始。2019年底，布罗德研究所的Amit Khera在马萨诸塞州总医院推出了一个新的预防基因组学诊所，作为其服务的一部分，提供PRS检测和心脏病的单基因检测。
Khera说:“人类遗传学的传统方法是专注于罕见的单基因突变，它们对世界上1%的人来说非常重要。”“所以，问题是:对于剩下的99%的世界人口，你能说些什么?”
此前，他和他的同事们开发了一些针对常见疾病的PRS，其中包括一种针对冠状动脉疾病的PRS，包含660万个snp。这一席卷全球的PRS他们发表在自然遗传学2018年，构成了他们现在提供的测试的基础。
同样，基因组公司和斯坦福大学的研究人员也是如此也开始使用多基因风险评分来预测心血管疾病
然而，少数研究表明，PRS可能不会在确定谁有或没有增加疾病风险方面提供太多帮助。
范德比尔特大学的乔纳森·莫斯利领导的研究人员对7000多名个体进行了分析，以检验在冠心病的临床评估中添加PRS是否能提高他们对风险进行分类的能力。他们报道在美国医学协会杂志去年他们发现，虽然他们使用的PRS (Khera和他的同事开发的PRS)与心脏病有关，但它并没有提高风险分层的准确性。他们指出，在他们的分析中，约有10%的人被重新归类为风险较高或较低的类别，这些人的平均年龄为62岁，全是欧洲白人血统。
莫斯利指出，他们的研究结果与其他研究的发现相似，但他们的解释不同。莫斯利说:“我们的结论是，这是一个非常小的量级。”
他补充说，PRS似乎并不比其他冠状动脉疾病的生物标志物(如c反应蛋白)表现得更好，这些标志物尚未被该领域广泛采用来预测疾病。
类似地，西奈山医院的查尼和他的同事分析了PRS是否可以预测成年精神病患者的预后。这项研究,发表在自然医学9月，发现一个精神分裂症PRS没有改善结果预测与从常规精神病学评估中收集的数据相比。
这一发现向查尼表明，PRS可能不会比更容易在临床上收集到的数据更好。“如果我可以通过和病人交谈得到同样的信息，而且我已经在和病人交谈了，我为什么要安排一个要花钱的基因测试，然后我们必须等待结果，然后必须有人对多基因风险评分进行分析?”恰尼说。
他补充说，PRS是研究的福音，他的怀疑是在临床方面。他尤其不确定PRS将能够预测谁将在医学界出现常见症状的普遍愿景。查尼说:“我认为，这与数据显示的情况不符。”
不同的解释
然而，其他研究人员对该领域持不同看法，他们说，如果研究没有考虑年龄等因素，或者这些因素不够大，那么PRS对风险预测的影响可能会被忽略
斯坦福大学的尤安·阿什利在一封电子邮件中说，年龄是一个特别重要的因素。他补充说:“在每个预测模型中，年龄最终都会超过一切，因为每个人最终都会死于某种疾病，通常是心脏病或癌症。”
研究可能会错过PRS的影响，因为没有观察广泛的年龄范围。基因组公司的研究人员和包括阿什利在内的其他人最近发表的一篇论文指出出现在循环:基因组和精确医学发现他们的冠状动脉疾病综合风险工具——包括PRS和已建立的风险评估工具——导致5.9%的队列的重新分类得到改善。他们进一步报告说，在40岁到54岁的男性中，这种改善是最大的。
PRS在较年轻的年龄段也可能有更多的临床效用。“在临床医学方面未被满足的需求不一定是在临床风险因素已经出现之后预测70岁老人的风险;但实际上，要识别出那些在生命早期就被忽视的高危人群，”布罗德的凯拉说。“特别是对于可预防的疾病，这就是我认为它的价值所在。”
然而，莫斯利有不同的解释。相反，他认为那些发现PRS在年轻人中表现更好的研究表明，PRS在年轻人中表现平平，而在老年人中表现较差。
Kaiser Permanente的iribald补充说，可能还需要进行大规模的研究来衡量PRS是否会对风险预测带来统计学上的显著变化。例如，在一个2016循环:基因组和精确医学研究他和他的同事对51,000多名欧洲血统的人群进行了研究，以研究将四种不同的冠心病PRS纳入是否会改变风险分类。他们报告说，根据使用的分数，这些分数的加入使重新分类提高了4%或5%，并提高了C统计量。
莫斯利还指出，他的团队的研究虽然规模较小，但结果与其他研究相似，包括一个来自凯拉的群体但他对这些结果及其临床相关性有不同的解释。
伊索塔·兰蒂是西奈山大学的博士后，也是该研究的第一作者自然医学查尼是这篇论文的资深作者，他在一封电子邮件中指出，通常更大的样本容量更适合基于机器学习的分析。不过，她补充说，他们的研究很有说服力。
更多的证明
即使在解释上存在这些差异，关于应用PRS的最佳方法的研究——哪些分数最有用以及它们可能指示哪些干预措施——仍然需要进行，同样需要基于更多样化人群的全基因组关联研究开发分数。
一些PRS只包括少数snp，而另一些则考虑了数百万个snp。例如，Khera正在使用由数百万个snp组成的PRS。但iri巴林说，他还不清楚仅仅几个流线型标记就足以进行预测，还是全基因组的策略更有意义。
不过，凯拉表示，越多越好。他说:“如果你把100万个变量的分数与只有前50名、前200名或前2万名的分数进行比较，(使用较大的分数)肯定会做得更好。”
不过，他补充说，这种影响与一种性状的多基因程度有关——例如，对于囊性纤维化来说，由于它不是多基因的，常见的变异可能不那么重要。
与此同时，与高PRS得分相关的干预措施需要进一步评估。Khera说:“因为仅仅说你处于高风险是远远不够的。”他补充说，PRS必须是“可以用来赋予人们权力”的东西。
Khera说，最终，该领域需要进行临床试验，让被PRS确定为高风险的人随机接受或不接受干预，因为这将是需要清除的障碍，使PRS成为护理标准的一部分。
Khera补充说:“我认为我们正处于一个令人兴奋的转折点，通过观察某人的DNA，我们可以得出有关所有这些疾病风险的重要信息。”“现在，科学界有责任说，‘好吧，那么，我们如何证明它是有用的，并弄清楚它是如何有用的，以及它如何与医学相结合?’”