纽约——斯坦福大学的一个研究小组在与人类基因表达相关的基因关联位点上，追踪到一系列相关的因果遗传变异。
他们的研究发表在科学周四，他使用了一种考虑到连杆不平衡的多路复用精细映射方法。
“基因变异和人类特征之间的统计关联通常不会解决单个明显的突变，导致我们关心的影响，”斯坦福大学的研究人员内森·阿贝尔在一封电子邮件中说。
Abell解释说，因为在一个给定的关联峰值中可能有几个可疑的变体，包括作用机制不明确的变体，因此很难选择单个变体进行验证测试，以缩小因果变体的范围。
考虑到这一点，该团队利用多重策略系统地评估因果突变候选基因在关联峰值上的功能，重点关注在过去全基因组关联研究中标记的位点上影响基因表达的变异。
使用基于靶向测序的大规模平行报告基因分析(MPRA)方法，研究人员搜索了表达数量性状位点(eQTL)的因果变异，该基因位点与过去一项涉及犹他州、北欧和西欧个体的研究中报道的700多个eQTL影响的“eGene”区域相关。
从每个eQTL峰值的变异中——包括六个在连锁不平衡中发现的先导变异的中位数——该团队提出了一组近31000个变异，使用超过49000个随机条形码等位基因库进行分析。
作者解释说:“对于每个变体，我们计算了一个寡核苷酸的等位基因独立调控效应(‘表达’效应)，以及参考和替代的含有等位基因的寡核苷酸之间的差异(‘等位基因效应)。”作者指出，这些分析发现了超过8500个表达和近1300个等位基因效应。
基于MPRA的预测和后续分析，研究人员梳理出了与转录因子活性、组蛋白修饰模式、染色质可及性和其他调控特征相关的因果变异。
尤其值得一提的是，研究小组发现，在他们确定的调控位点中，至少有17.7%包含了连锁不平衡的多个因果变异，而在单倍型中，相对较弱的个体变异效应和相加效应是相当常见的。
与此同时，通过后续的一系列分析，研究人员利用MPRA特征和其他见解缩小了导致一系列人类特征或疾病的因果变异，如哮喘、炎症性肠病或多发性硬化症，包括关联的因果变异集群。
Abell指出，全基因组序列和其他人类基因数据的不断增加可能会增加研究人员继续发现遗传关联信号背后常见和罕见变异的能力。
他和他的合著者写道:“我们证明MPRAs提供了一个可扩展的平台，用来分离和映射与表达和复杂特征相关的自然遗传变异的调控活动，并强调了现有方法在变异解释和计算精细映射方面的局限性。”