纽约(基因组网)-由辛辛那提儿童医院医疗中心领导的一个团队发现了eb病毒(EBV)蛋白的结合位点与系统性红斑狼疮(SLE)和其他自身免疫性疾病的基因组风险位点之间的联系。
正如研究人员报道在自然遗传学如今，他们还发现了数百种其他转录因子与各种疾病(包括前列腺癌和乳腺癌)风险位点之间的关联。
EBV感染很常见——超过90%的美国人在20岁前感染。EBV在儿童中引起轻微疾病或无症状，但在青少年和青壮年中引起单核细胞增多症，症状包括发烧和极度疲劳。
EBV已经与系统性红斑狼疮有关，使儿童患病风险增加50倍，但该病毒导致系统性红斑狼疮的分子机制尚不清楚。
此外，全基因组关联研究之前已经在欧洲血统的队列中确定了超过50个SLE风险位点。
由John Harley, Leah Kottyan和Matthew Weirauch共同领导的辛辛那提儿童的科学家们询问EBV编码的dna结合蛋白是否也与SLE风险位点结合，从而解释了这种联系。
在他们的分析中，他们开发了RELI (Regulatory Element Locus Intersection)算法，该算法寻找由ChIP-seq研究确定的疾病相关遗传变异和转录因子结合位点之间的重叠。
首先，他们研究了RELI是否能重现转录因子与疾病之间已知的关系，发现它正确地识别了雄激素受体与前列腺癌、GATA3与乳腺癌、ebv编码的EBNA2与多发性硬化症之间的联系。
然后，他们分析了欧洲血统个体中的53个SLE风险位点，以及从EBV感染的B细胞中收集的几个EBV编码转录因子的ChIP-seq数据，发现EBNA2结合位点与SLE风险位点显著重叠，而其他EBV蛋白结合位点则不重叠。
接下来，他们将RELI应用于大量人类转录因子ChIP-seq数据集，发现60个转录因子也与SLE位点交叉。进一步的实验表明，只有在EBV存在的情况下，这些转录因子才能结合SLE风险位点，并提示EBV感染的B细胞在疾病中的作用。
为了扩大调查范围，该团队继续对213种来自国家人类基因组研究所GWAS目录和其他来源的其他疾病和表型进行了RELI，他们发现了ebna2结合和9种附加条件或表型的风险位点之间的强烈关联:类风湿性关节炎，炎症性肠综合征，1型糖尿病，幼年特发性关节炎，乳糜泻，慢性淋巴细胞性白血病，川崎病，溃疡性结肠炎，免疫球蛋白糖基化。与SLE相似，同样的人类转录因子也聚集在这些位点上。
为了观察他们发现的关联是否依赖于等位基因，研究人员使用MARIO(等位基因比率信息操作器测量)管道重新分析了ChIP-seq数据。他们写道，研究结果表明，许多自身免疫相关的变异可能通过改变EBNA2和其他蛋白质的结合改变宿主基因调控程序，导致基因表达改变。
将RELI应用到213个其他表型的GWAS数据中，他们发现了转录因子和独立于EBNA2的疾病之间的额外联系，例如造血表型和血细胞调节器之间;GATA3、FOXA1和TCF7L2与乳腺癌之间的关系;AR、NR3C1和EZH2与前列腺癌之间的关系。
他们指出，与EBNA2结合在同一疾病风险位点上的几个转录因子可以被药物靶向，这一结果“为未来的治疗提供了希望，可以在EBNA2结合位点上拥有风险等位基因的个体中操纵这些蛋白质的作用。”