纽约——在经历了与大流行相关的挫折之后，快速病原体鉴定(ID)和抗菌素敏感性测试(AST)系统的制造商预见到，在采用新型诊断方法方面，耐药感染的危机将日益加剧。
快速ID/AST商业空间在covid之前似乎处于上升轨道，但在大流行年份面临着独特的挑战。由于抗微生物药物耐药性(AMR)的增加，快速检测的理由比以往任何时候都更有理由，而新的检测技术可以在几小时而不是几天或几周内提供答案。
然而，快速ID/AST平台的使用正在缓慢恢复到大流行前的水平。监管方面的拖延、缺乏大型成果研究、资金不足以及要求将快速技术与抗菌素管理战略结合使用，继续影响着这些新技术的采用。
细菌和真菌在人体的许多部位可能是无害的，甚至是有益的，但在错误的时间出现在错误的地方，它们可能是致命的。不幸的是，杀死细菌和真菌的抗菌药物也会对这些快速进化的生物施加进化压力，迅速形成耐药性。
数千年来，人类一直在与致命感染作斗争，大约一个世纪前，随着第一批抗生素的开发，人类终于获得了优势。现在，“我们再次输掉了这场战斗，”快速AST系统开发商Selux的首席执行官史蒂夫·卢夫金(Steve Lufkin)说。
美国疾病控制和预防中心(cdc)表示，抗微生物药物耐药性目前被认为是一个紧迫的全球公共卫生威胁。疾病预防控制中心)及世界卫生组织(谁)，因为不断增加的耐药率意味着我们对抗感染的一些最好的武器可能很快就会失去作用。
据估计，到2050年，全球每年与抗生素耐药性相关的死亡人数将达到1000万估计由英国政府资助的一个工作组于2016年发布，全球累计成本为100万亿美元。
《柳叶刀》杂志发表的一项分析显示，到2019年，抗微生物药物感染已成为全球主要死亡原因之一《柳叶刀》仅在那一年，就有近500万人丧生。在美国，疾控中心估计2019年，耐抗生素病原体造成280万人感染，3.5万人死亡。
然后，COVID-19大流行发生了。虽然过去的三年感觉像一辈子，但2020年对于每小时分裂三次的虫子来说大约是8万人的生命。这些病原体接触抗菌素越多，耐药菌株就越有可能占上风。
事实就是这样。根据一项研究，虽然目前还没有最新的监测数据，但仅在2019年至2020年期间，美国耐药的细菌和真菌感染比例平均增加了15%报告由疾控中心发布
美国疾病控制与预防中心将积极的抗菌素管理任务来之不易的一些成果逆转归因于供应链挑战和大流行期间人员减少，这使得遵守感染预防和控制指导更加困难。COVID浪潮的高峰也导致了医院获得性感染的激增，以及那些在ICU中使用呼吸机和导管数月的患者的抗菌药物使用。
疫情还加大了公共卫生实验室追踪抗微生物药物耐药性的难度，许多实验室转而将资源转移到COVID检测和监测上。例如，美国疾病控制与预防中心表示，2020年提交给抗菌素耐药性实验室网络的细菌全基因组序列减少了21%，而当年的18个主要耐药性威胁中有9个的数据被延迟或无法获得，例如Clostridioides固执的而且耐药淋病．
尽管如此，根据现有的数据，疾病预防控制中心推测，一些病原体和它们的耐药菌株，如结核病，志贺氏杆菌例如，由于封锁、社交距离和非危重患者避免去医院，B组链球菌在2020年变得不那么流行。
不幸的是，这些减少被其他感染的抗生素耐药性大幅增加所抵消，特别是某些真菌和革兰氏阴性细菌，它们往往是在长期住院期间获得的。
最严重的是感染不动杆菌碳青霉烯类药物耐药的革兰氏阴性细菌在2020年增加了78%，而抗真菌药物的耐药率增加了78%假丝酵母耳增加了60%。
美国疾病控制与预防中心的报告称，现有数据还显示，耐碳青霉烯类肠杆菌(一种革兰氏阴性肠道菌群，可导致尿道、呼吸系统和软组织感染)在2020年增加了35%。肠杆菌还可以通过产生一种称为扩展谱β -内酰胺酶(ESBL)的酶来获得耐药性，这种酶可以分解头孢菌素类药物，这些产生ESBL的肠杆菌在2020年增加了32%。
美国疾病控制与预防中心还发现了多药耐药性铜绿假单胞菌甲氧西林是血液和肺部感染的常见元凶，增加了32%，而甲氧西林具有耐药性金黄色葡萄球菌MRSA感染增加了13%，万古霉素耐药肠球菌(VRE)增长了14%。
严重的COVID-19感染还导致重症监护病房继发感染的高发，其中许多感染难以治疗。
例如，一项对148项全球研究的荟萃分析，包括362976名住院COVID-19患者柳叶刀微生物据估计，近61%的继发感染对抗微生物药物有耐药性。而且，在病原体培养和分离，然后用抗菌剂浸泡的情况下，近38%的隔离耐药。该研究还指出，与高收入国家相比，低收入和中等收入国家的分离物对抗微生物药物耐药的几率高出10倍。
美国疾病控制与预防中心在其报告中总结说，这些抗菌素耐药性的挫折“可以而且必须是暂时的”，而且这场大流行明确表明——预防就是准备。
然而，尽管疾控中心强调美国国家行动计划在抗击抗生素耐药细菌的报告中，该报告旨在部分通过支持抗生素耐药性的新诊断方法来解决耐药性问题，它承认“新诊断方法的投资回报有限也是一个重大挑战。”
然而，我们显然需要采取行动。
抗击耐药细菌生物制药加速器(CARB-X)诊断项目的负责人Betsy Wonderly Trainor说，自大流行以来，世界更加接近于达到针对多种病原体的最后有效治疗方法，包括淋病奈瑟氏菌．
她说:“我们必须设法保存我们现有的仍然有效的抗生素。”
特雷纳说，在某些情况下，比如耐药性传播感染，在患者离开诊所之前进行快速检测是诊断感染、检测耐药性和回收旧药物的最有效方法。
她说，随着美国疾病控制与预防中心和世卫组织耐药病原体优先清单增加，包括更多病原体和更多所谓的“紧急”病原体，抗微生物药物耐药性危机“使现代医学的成就处于危险之中，使可治愈的疾病重新变成致命的疾病”。
感觉紧张
尽管得到了CARB-X和生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)等组织的支持，甚至在2020年3月之前，临床实验室对快速ID和AST技术的兴趣越来越大，但大流行岁月冲击了诊断领域的快速ID/AST领域。
William Blair专门从事诊断的投资分析师安德鲁·布兰克曼(Andrew Brackmann)说，大流行似乎减缓了采用更新的快速AST和快速ID/AST技术的轨迹。
布拉克曼说，特别是“一些新参与者在商业上受到了影响，因为实验室限制了[销售代表]访问，不直接参与帮助大流行工作的新技术被优先考虑。”
此外，布拉克曼说，新方法的商业化受到了医院管理人员和首席财务官注意力转移的阻碍，这些人以前是新技术的支持者。在很长一段时间里，医疗保健基本上都变成了COVID。
由于大多数实验室资源都集中在建设SARS-CoV-2的检测能力上，“几乎没有讨论采用能够进行细菌识别和抗生素敏感性测试的新系统的空间，”Wonderly Trainor说。
Selux的Lufkin表示，新技术的监管审查过程在大流行期间也被推迟，因为美国食品和药物管理局(fda)将精力集中在COVID-19诊断工具的紧急使用授权上。对Selux来说，这意味着审核周期比公司预期的要长。它提交在2021年底向FDA进行了突破性设备的测试，并预计2022年上市，然后获得510(k)间隙2023年1月。
William Blair的Brackmann还表示，即使在大流行之前，一些拥有完全集成的ID和AST或基因型AMR解决方案的公司也难以获得市场。一些人发现许多实验室已经投资了ID技术，如MALDI或基于pcr的测试，因此他们不需要包含ID的集成AST解决方案。
布拉克曼说:“随着大流行，这种动态在一定程度上加速了，因为越来越多的实验室采用了分子平台进行COVID检测，这些平台可用于识别病原体。”
他说，作为回应，一些厂商已经分离了集成解决方案，现在除了完全集成的ID和AST之外，还单独提供AST。Brackmann说:“满足客户的需求可能有助于减少采用的障碍。”
好的一面
尽管新冠肺炎疫情阻碍了快速检测技术的采用，但特雷纳和布兰克曼也指出了一些积极影响。
由于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)，美国各地的一些医院启动了强有力的抗菌素管理项目。要求特雷纳说。
“这些群体的主要关注点是在正确的时间获得正确的药物、正确的剂量，”她说，并补充说，“快速诊断对于许多综合征实现这一目标是不可或缺的。”
她说，抗生素耐药性正在进入主流媒体，电影、书籍，甚至是一部关于青霉素发现的音乐剧，都有助于教育新诊断意识的民众，同时还在开展以适当使用抗生素为中心的公众意识宣传活动。
Brackmann说，大流行还促使盖茨基金会等组织增加了对抗生素耐药性诊断的投资。
马萨诸塞州切姆斯福德First Light Diagnostics公司总裁兼首席执行官Joanne Spadoro表示，战略合作伙伴关系，BARDA近年来，合同授予、股权投资和监管许可都激起了人们对快速AST的兴趣。
Spadoro和她的团队正在开发一种快速的AST产品，它直接从主要临床标本中起作用，而不需要培养，这是一种新颖的方法，对人手不足的实验室很有吸引力。
Brackmann说，快速ID和AST制造商最近获得客户的机会似乎也有所改善，就像整个诊断行业一样。
他说:“我们仍然认为，新技术将有助于为这个服务不足的领域提供解决方案，一些更大的参与者进入这个市场也鼓舞了我们。”
该领域最著名的大型参与者之一是微生物专家BioMérieux，该公司最近收购了快速AST技术以及特vwin德赢ac米兰合作定诊断。
收购完成后，被称为Specific Reveal的表型检测技术被授予vwin德赢ac米兰合作突破装置名称FDA和赢得了一份来自BARDA的加速开发的合同。在最近一次与投资者的电话会议上，BioMérieux的高管预计，到2027年，Specific Reveal组合的年销售额将达到6000万美元。
Sébastien Spinali，该公司血液培养、ID和AST全球营销副总裁表示，BioMérieux获得Specific技术是因为它与其他脓毒症和AST解决方案“无缝集成”，包括血液培养系统BACT/ALERT Virtuo，基于MALDI-TOF质谱vwin德赢ac米兰合作的病原体ID系统Vitek MS Prime，用于阳性血液培养的BioFire BCID2综合征PCR板，Vidas PCT降钙素原脓毒症测试，以及Vitek 2自动化ID和AST系统。
BioMérieux目前将超过四分之三的研发资源用于抗微生物药物耐药性研究，Spinali说，在他看来，对大流行期间实现的诊断技术的认识使临床医生“更渴望在实践中整合快速ID/AST诊断测试，以应对AMR悄然流行。”
然而，尽管快速检测的需求尚未得到满足，而且具有优势，但布兰克曼指出，至少就目前而言，“投资者对大流行疫情仍持谨慎态度。”
快速增长的理由
通过快速识别和AST更有效地使用抗微生物药物似乎是避免耐药性猖獗和药物无效的暗淡未来的一种明显方法。
为了让临床医生迅速让病人服用有效的药物，实验室需要确定引起感染的病原体，并确定对哪些药物敏感或耐药。传统方法包括专家微生物学家进行微生物培养，使用PCR或MALDI进行鉴定，有时需要在显微镜下检查菌落死亡的迹象。这种方法可能需要许多天，对于生长缓慢或难以培养的生物体，甚至需要几周或几个月。有时病原体只有在病人死后才被鉴定出来。
快速系统旨在通过减少患者接受适当抗菌治疗的时间来挽救生命。这样一来，他们也减少了在广谱经验药物上花费的时间。这些治疗可能会不必要地让患者接触有毒药物，如果传染性病原体不碰巧受到药物的影响，就会浪费资源，并可能导致暴露病原体的耐药性增加。
脓毒症它可能是诊断速度至关重要的感染的最好例子，因为在开始适当治疗之前每过一小时，死亡率估计会增加8%。对疑似临床血液感染患者的护理标准包括将血液样本培养48至72小时，以观察是否有任何生物体生长。如果检测到病原体，可以使用MALDI或基于pcr的方法对其进行传代培养或直接进行病原体鉴定。然后还对其进行测试，以确定其对哪种抗菌剂敏感，AST结果可在大约18至24小时内获得，有些则只需4小时自动化系统．
与这种3 - 5天的方案相比，快速测试节省了时间。依赖于阳性血液培养的快速ID和AST检测可以节省至少20小时，而直接从样本中检测的方法理论上可以在大约6小时内得出可操作的结果。而且，快速耐药测试尤其可以节省时间，并指导更有效地使用抗微生物药物，因为它会导致患者不服用无效的经验性药物。
总部位于西班牙巴塞罗那的快速ID/AST开发公司DeepUll的首席执行官Jordi Carrera表示，抗菌素耐药性已成为一种“缓慢蔓延的流行病”。
更快的诊断技术可以发挥关键作用，因为目前，“几乎所有的治疗都是根据经验开始的，并在很久以后得到结果时进行修改，”Carrera说。
事实上，只有30%到40%的血液感染患者会出现这种症状阳性血液培养他说，部分原因是经验性抗生素的快速启动，因此在这一护理标准上显然有改进的空间。
许多美国联邦机构似乎也相信，快速检测是一种重要工具。
CMS通过其新技术附加付款(NTAP)计划鼓励采用新技术，包括快速病原体检测。vwin德赢ac米兰合作2019年的获奖者包括T2生物系统公司，卫生与公众服务部为其提供了一项资助NTAP付款对使用T2细菌病原体ID面板的医院，每次检测最多可获得97.50美元的优惠，相当于65%的折扣。
FDA也通过批准表示了支持突破装置名称-这加快了产品开发和审查- T2生物系统的AMR电阻板, Selux下一代表型AST系统，BioMerieux的具体的揭示AST平台，Pattern Biosciences的ID/AST肺炎行动小组Q-Linea的ASTar病原体识别系统来自Molzym和pathogenomePatho-Seq化验。
美国国立卫生研究院和BARDA也有支持快速ID和AST技术，通过联合创建碳水化合物- x和类似于AMR诊断挑战．
不同的笔画
FDA自2015年以来已经批准了100多个用于病原体检测和AST或AMR测试的设备进展报告去年出版。
一些快速检测系统仅执行ID元件，另一些仅执行AST或抗性基因检测，还有一些是组合系统。而且，尽管一些商业系统要求首先培养传染性生物，但有一些是直接从样本中提取的。最后，耐药和敏感性是相互关联的，在使用抗生素后，可以通过检测耐药基因或分析细菌的表型来进行检测。
Wonderly Trainor说，CARB-X及其合作伙伴已经支持了15个包含所有这些方法的诊断项目。
具体来说，自2016年启动以来，该计划资助了来自Proteus的项目，加快诊断，模块的创新, BioMerieux具体的诊断，利用医学，T2生物系统，HelixBind，小说作为，零日诊断，GenomeKey，SpeeDx，模式生物科学，Baebies，塔利斯生物医学,MicrobeDx她说。
特雷纳说:“CARB-X组合突出了一些正在开发中的不同类型的技术，但还有更多。”
她说，CARB-X团队希望鼓励更多能够支持合理使用新型抗生素并提供直接来自样本的结果的诊断方法的商业化，以及为低资源环境提供更简单、更负担得起的产品。为此，CARB-X团队正在与FIND和经度奖培育针对抗生素耐药性的可获得诊断方法。
在美国，第一个快速ID/AST系统获得批准新创批准FDA的加速诊断Pheno加速随后面临了一些障碍与结果研究一个很长的“上线”是时候在实验室里安装和验证系统了努力要克服。
在本周公布的财务业绩中，该公司表示，在本季度放置了三种仪器，并使五种合同仪器投入使用，在美国共有328种仪器投入使用，69种仪器投入使用。加速也合作8月与Becton Dickinson合作，销售Accelerate Pheno系统和Accelerate Arc模块，用于抗菌药物敏感性测试。
其他公司，如Selux，只提供快速AST。也资助通过BARDA, Selux系统获得了510(k)间隙以及革兰氏阳性细菌分离物小组，革兰氏阴性小组目前正在审查中。
Selux的Lufkin说，客户一直在寻找表型敏感性测试的新解决方案，但最重要的是既要有速度，又要有大量“面向未来”的抗生素菜单。
卢夫金说:“这意味着你必须在菜单上有所有抗生素类别的代表，完全稀释，当前的断点，而且随着新抗生素的出现，你必须有增长的空间。”他说，他的团队目前的目标是大约1800个实验室，这些实验室可能需要384孔板系统的高通量快速AST。
在CARB-X组合的项目中，T2生物系统T2抗药小组是第一个毕业的，两年后赢得200万美元的支持，并获得CE标志，用于使用T2 Dx仪器检测13个具有抗微生物耐药性的基因。抵抗小组也被支持从BARDA获得了6200万美元。
T2公司首席执行官约翰·斯佩泽尔表示，该公司将继续寻求直接从血液中进行抗生素耐药性测试。而且，“我们相信，根据我们预期的时间表，我们将是第一个在美国推出这种产品的公司，”他说。
DeepUll的Carrera表示，他的团队仍处于开发阶段系统但他认为，“大型诊断公司正在寻找能够改善患者护理的技术”，在他看来，这是疫情推动下该领域的新战略。他说，DeepUll系统将使用PCR直接从血液中检测270种病原体，并选择抗性基因，结果将在一小时内得到。该团队还在研究一种直接从血液中提取的AST溶液。
CARB-X的Wonderly Trainor指出:“这个领域有很大的创新空间。但是，她补充说，监管、报销、教育和指导方针的发展都必须同步发展，才能使这些技术取得真正的成功。
扫清障碍
快速ID和AST未来的成功还有些不明朗，但是，“有越来越多的人试图打破历史上为这一领域的进步制造障碍的竖井，”Wonderly Trainor说。
正如她在国家科学院讨论的那样车间去年秋天，报销可能是最大的障碍之一。
一项规则将导致被FDA指定为“突破性设备”的清除技术在四年内自动覆盖医疗保险废除由于缺乏彻底的临床研究，CMS在2021年生效之前就被淘汰了，这让许多新技术在报销方面自顾自。
缺乏针对新诊断方法的大规模随机临床效用和结果研究一直是微生物学领域的一个长期问题，这也可能影响快速采用ID和AST，因为检测的报销往往取决于证明该技术比护理标准具有成本效益。vwin德赢ac米兰合作
结果研究既昂贵又耗时，而且从一大组中获得足够多的感染罕见病原体的患者样本可能是一项挑战。在为FDA审查的临床试验花费了大量资金后，一些人开发商说启动大规模的结果研究是令人生畏的，特别是考虑到很难知道这些研究是否会产生适当或有用的数据，使付款人或实践指南的作者能够接受。
美国抗抗生素耐药性国家行动计划也承认新诊断方法的这一障碍，并指出需要更多关于何时以及如何使用新诊断方法以及将其纳入保健的最佳做法的信息。该计划的作者写道，清除这一障碍可能需要“研究界的积极回应”。
根据《国家行动计划》，其他挑战包括某些检测成分的成本高、制备和获得临床样本的技术困难以及促进适当采用和使用。后者需要“制定以证据为基础的指导方针和适当的报销政策，这往往是一个漫长而复杂的过程。”
在大流行之前，虽然对抗微生物药物耐药性检测兴趣浓厚，但也考虑了吸收适度的部分原因是缺乏结果研究，以及医院预算有限。
现在，DeepUll的Carrera同意，采用快速ID和AST的主要障碍之一仍然是“在结果研究中这些技术的成本效益的证明”。
现有的快速ID/AST系统的临床应用研究已趋向于表明,抗菌管理通常是测试结果改变临床医生处方行为所需要的关键组成部分。Selux的Lufkin说，换句话说，快速的实验室结果很好，但它们也需要是可操作的，这样它们才能影响病人的护理。
但是，CARB-X的特雷纳·旺德利指出，大流行也引起了变化，现在可能会推动收养的进程。
她说:“微生物实验室的可用工作人员数量大幅减少，而测序等一些测试方法的成本已经下降，这可能会使结合这种方法的新技术以更实惠的价格提供测试解决方案。”
此外，许多进入市场的新技术直接从样品中进行测试，“这简化了测试过程，并大大节省了时间，”她补充说。
First Light Diagnostics的斯帕多罗表示，这种情况有所增加资金现在至关重要的是培育应对抗生素耐药性危机的新方法。
“我们非常幸运，因为我们获得了非稀释性和稀释性的资金，这使我们能够继续发展我们的技术，”她说，“但需要来自私人和政府来源的大量资金，才能让拥有新技术的公司，如First Light，走向商业化。”vwin德赢ac米兰合作
Spadoro还指出，英国和欧洲对抗生素耐药性日益增长的担忧引起了越来越多的兴趣和接触，“这非常令人鼓舞。”
BioMérieux的Spinali说，在全球范围内，市场的成熟度因国家而异，一些国家实施了脓毒症管理指南和抗生素管理计划，包括快速ID/AST解决方案。
他说:“我们需要继续集体努力，提高认识并提供医学教育，以便所有国家都朝着这个方向前进。”
威廉·布莱尔的布拉克曼认为，向流行COVID的转变现在使人们更加关注非COVID检测。
“商业生产力应该同步提高，特别是当更多的客户优先关注管理计划时，”Brackman说。
他说，那些试图“进入服务不足的快速ID/AST领域”的小公司，可以从已经建立了合作关系的大公司的规模中受益。布拉克曼说:“在过去的12个月里，我们已经看到这种情况开始显现。”
然而，他指出，“为每个客户拼凑不同的解决方案是这里成功的关键之一——不是每个实验室都是一样的。”
Wonderly Trainor说，传统的检测方法仍将有一席之地，但快速ID/AST和耐药性分析的总体好处是巨大的。她说，通过遏制抗微生物药物耐药性，“这不仅为患者带来了最大的利益，而且还为全球人口带来了最大的长期利益”。
不幸的是，“在两者都得到更好的认识之前，诊断的价值将继续成为讨论的话题，”她说。