洛克菲勒大学教授和霍华德休斯医学研究所研究员Jean-Laurent Casanova致力于识别破坏健康患者免疫力的单基因突变，他认为零星传染病应该被定义为单基因疾病。
卡萨诺瓦自1993年担任高级儿科住院医师以来，一直在研究传染病和人类遗传学之间的联系。出版研究在IRN-γ基因突变和分枝杆菌感染之间的联系新英格兰科学杂志1996年，卡萨诺瓦和他的同事发现了第一例单基因儿童结核病易感性病例。从那时起，卡萨诺瓦继续鉴定和描述与单一传染病相关的特定遗传缺陷。
在上周洛克菲勒大学的一次演讲中，卡萨诺瓦讨论了他目前在儿童疾病(包括病毒、细菌和真菌感染)中的人类遗传决定论方面的研究。他解释说，对于绝大多数已知的微生物来说，只有一小部分受感染的患者患有危及生命的疾病。
卡萨诺瓦强调，基本上存在两种类型的感染:一种是罕见的、以孟德尔行为隔离的慢性疾病，另一种是通常在急诊室和重症监护室散发的常见疾病。
虽然卡萨诺瓦指出，基于基因的感染的观点已经存在了几十年，但他希望通过识别导致大多数传染病易感性的特定基因突变来证明这一观点是正确的。他在洛克菲勒的研究小组认为，感染病原体是患者基因反应的触发因素，因此试图发现严重传染病病例的根本原因。
卡萨诺瓦在演讲中解释说:“在一个特定的家庭中，可能有两个或两个以上的基因风险个体，但只有一个人患上了危及生命的疾病。”“在遗传学上，这被称为不完全渗透，我们在一些家庭中发现，某些遗传病变被证明是因果关系。”
为了确定散发性传染病和遗传疾病之间的联系，卡萨诺瓦的团队首先使用外显子组或基因组测序，然后分析患者及其家人的遗传变异。
在接受GenomeWeb采访时，Casanova解释说，他的团队“根据假定的遗传模型、假设的外显率、观察到的疾病流行率、变异分离的基础和它们的频率，以及变异的性质，选择了某些变异……还有基因，尤其是在表达和功能方面。”
卡萨诺瓦的团队测试了这些遗传模型和选择变异，最终确定了基因型和表型之间的因果关系。一旦研究小组发现变异和传染病之间的联系，就会研究其机制，并试图了解这种疾病的分子和细胞基础。
在演讲中，卡萨诺瓦强调了他以前和正在进行的一些关于与先天免疫错误有关的各种病原体的研究，包括流感和结核病。
卡萨诺瓦解释说，他和他的同事已经发现了至少两种与流感有关的遗传病因。一种是六岁或七岁前健康的儿童，突然感染流感，在重症监护室住了很长一段时间。在一项研究中发表在科学2015年4月，Casanova的团队对这些个体进行了外显子组测序，发现IRF7中的功能丧失(LOF)突变破坏了患者肺组织中流感病毒的自主控制。
此外，卡萨诺瓦说，他的团队已经发现了IRF9基因突变也会导致严重肺部感染的证据，这项工作将在今年晚些时候发表。
在演讲中，卡萨诺瓦谈到了他的团队最近是如何发现导致患者患流感的基因突变的。在一项研究中发表在免疫学前沿2017年12月，Casanova的团队使用基因组从头测序技术在STAT1基因中发现了功能获得性(GOF)突变。卡萨诺瓦指出，这种突变“比囊性纤维化和血色素沉着症更常见，每600个纽约人中就有1人患病”，并发现这种先天性错误在表型上与结核病有关。
因此，卡萨诺瓦意识到STAT1的错义突变会导致IFN-γ的产生下降，不仅会导致真菌感染，还会导致分枝杆菌感染的遗传易感性，包括结核病。根据卡萨诺瓦的说法，研究中的遗传疾病是单基因的，在欧洲血统的个体中最常见。他的团队目前正在研究基因激活背后的确切机制。
卡萨诺瓦还解释了某些突变如何阻碍一个人的神经元和少突胶质细胞控制病毒和产生干扰素。在一项研究中发表在神经学2014年11月，他的团队发现TLR3通路的中断使患者易于感染单纯疱疹病毒(HSV)。他们发现，患有TLR3缺陷功能丧失突变的患者一旦感染HSV，几乎立即发展为儿童期单纯疱疹性脑炎。
虽然他在演讲中讨论了众所周知的传染病，但卡萨诺瓦后来在一次采访中指出，自1993年以来，他的团队已经研究了大约25种疾病。卡萨诺瓦的持续目标是重新定义特定的免疫回路如何在对抗一种或几种特定感染的免疫中发挥作用。
卡萨诺瓦解释说:“我们并不是说所有患有特定感染的患者都是遗传的，但对于所有的传染病来说，确实有一些患者病例是遗传的。”“有多少是遗传的……仍然需要明确定义。”
在公共卫生方面，卡萨诺瓦在演讲中指出，“自然选择的运作方式，在500到550年内，我们已知的微生物将对我们现有的所有药物产生耐药性，而且它们产生耐药性的速度比我们开发新药的能力更快的可能性相当高。”卡萨诺瓦强调说，临床医生和研究人员目前检查传染病根源的机会越来越少。
在采访中，卡萨诺瓦说，他设想在传染病的遗传基础上至少有两种诊断应用。一旦临床医生发现一个病人具有潜在的传染病易感性的基因突变，他们应该对这个人的所有亲属进行基因检测，看看他们是否也携带这种突变。卡萨诺瓦指出，虽然医生们在一定程度上应用了这种方法，但随着研究人员发现突变和传染病易感性之间的更多联系，未来的检出率可能会增加。
此外，卡萨诺瓦认为应该对普通人群进行基因诊断测试。他指出，感染的遗传原因并不普遍到足以在人群水平上进行筛查。
卡萨诺瓦解释说:“然而，根据我们未发表的数据，一般预测在一两年内，(诊断测试)将是需要的，因为在严重传染病的基础上将有几种可靠的常见遗传疾病。”
虽然他的团队还没有围绕这些发现成立公司的具体计划，但卡萨诺瓦表示，他很乐意与希望开发针对特定基因的常见疾病诊断测试的外部团队合作。
卡萨诺瓦在演讲中指出，一旦临床医生诊断出个体具有与传染性疾病易感性相关的某些基因突变，他们就可以通过弥补蛋白质或其他分子生产的缺乏来治疗这些患者。如果研究人员了解并发现传染病确实是遗传的病例，那么他们就可以通过“修复儿童、青少年或成人体内缺失的部分”来治疗这个问题。
当被问及他和他的团队正在研究的突变是否可以用CRISPR等基因编辑技术来解决时，卡萨诺瓦同意这些方法可能是根本的解决方案。然而，他强调，在修复基因本身之前，研究人员需要确定感染的遗传原因。
卡萨诺瓦补充说:“从那里，我们可以看看选择，无论是提供特定的分子还是基因编辑，因为它们都是未来潜在的解决方案。”