芝加哥——休斯顿贝勒医学院的研究人员开发了一种新的计算方法，使用图表分析来识别基因和复杂的多基因疾病之间的联系。
该算法被称为GeneEMBED，代表基于基因嵌入的疾病基因相关性评估，通过检查阿尔茨海默病测序项目(ADSP)队列，能够识别出143个与已知阿尔茨海默病标记物“显著相互作用”的基因。然后研究人员验证了这些基因在活的有机体内果蝇。
值得注意的是，贝勒大学的研究人员将PLEC和utn确定为阿尔茨海默症的“新颖和未被怀疑的候选者”。他们在最近的一份报告中描述了他们的工作纸在细胞基因组学．
“重要的是，许多GeneEMBED候选药物可以与已经批准的化合物结合。总的来说，这些结果为阿尔茨海默病的治疗发展指明了新的目标，并广泛支持了一种新的、通用的范式，以探究其他复杂的遗传疾病。”作者写道。
他们称GeneEMBED是现有全基因组关联研究分析工具的进步基因组注释多标记分析(MAGMA)因为新的算法能够在显著不同规模的队列中找到基因重叠。
贝勒大学的研究小组在阿尔茨海默氏症测序项目的发现和推广队列，共6,138人。具体来说，他们的研究观察了由5169个外显子体和969个基因组的编码变体引起的功能扰动。
早期GWAS在论文中引用，发现了大约40个迟发性阿尔茨海默症的遗传位点，但这只占遗传力的三分之一。研究人员写道:“尽管对这种在复杂疾病中普遍存在的‘遗传性缺失’问题有很多解释，但一个有吸引力的假设表明，基因相互作用可能是罪魁祸首。”
根据作者的说法，以前的方法依赖于表达数据或特定于体细胞突变，因此不太适合种系GWAS。GeneEMBED通过用蛋白质编码变异的信息注释分子网络，研究基因相互作用的差异摄动模式。
虽然阿尔茨海默病是GeneEMBED的概念证明，但研究人员称他们的计算方法是一种“应该广泛适用于识别与其他复杂疾病的风险机制和治疗相关的基因的通用方法”。
贝勒大学计算与综合生物医学研究中心主任兼通讯作者Olivier Lichtarge表示，贝勒大学的研究团队选择阿尔茨海默氏症作为用例，是因为它是此类疾病的代表，而且随着人口老龄化，它的发病率正在上升。
所有的作者都在贝勒大学，尽管他们是跨系的。值得注意的是，Juan Botas和Ismael Al-Ramahi是学校神经学研究所的神经退行性变研究人员，他们定期研究苍蝇与人类基因的同源性。
计算方法是基于图表分析它可以被描述为一组源于基因组序列的分支，在指示生物标志物的不同点重新连接在一起。
第一作者Yashwanth Lagisetty是贝勒大学的博士生，他将图分析称为几何深度学习领域。
Lagisetty解释说:“这是一种将基因在一个网络中可能具有的所有这些定性和定量特征结合起来的方法，比如它们的位置或突变负担。”“我们能用这种深度学习把它融合成一个数学对象吗?”
GeneEMBED试图通过结合网络生物学和无监督深度学习来识别阿尔茨海默症病例中受干扰的基因。在这篇论文中，贝勒大学的研究人员演示了该算法如何为三种不同类型的蛋白质-蛋白质相互作用数据库和两种类型的变量影响预测器生成嵌入。
Lichtarge解释说，“网络”描述了分析的输入，在这种情况下是基因组和外显子组测序。他说:“从这些数据中，我们得出了它们相对于标准参考基因组的变体，然后我们……计算这些变体可能产生的影响。”
纽约西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)阿尔茨海默病罗纳德·m·洛布中心(Ronald M. Loeb Center for Alzheimer's Disease)主任艾莉森·戈特(Alison Goate)在一封电子邮件中说，虽然还有其他几种计算方法可以优先考虑基因位点中的基因，以识别候选致病基因，但GeneEMBED的工作代表着“向前迈出的重要一步”，因为它识别并验证了与疾病相关的分子网络。随着相关组织和细胞类型的组学数据越来越多，这些方法的精确度将会提高，”没有参与这项研究的Goate说。
贝勒大学的研究人员决定把重点放在基因嵌入上，因为他们不仅想比较变异，还想比较变异对功能的影响。设计这个实验的Lagisetty说，他正在寻找一种高效、准确的方法，在功能变异的背景下解释基因-基因的相互作用。
Lagisetty说:“做任何类型的网络分析的动机是……从根本上说，很多复杂的疾病都有很大的基因成分，而这种基因成分有很多我们不是很了解。”“为了解释基因-基因的相互作用，我们真的需要看看基因的网络相互作用。”
Lichtarge说，没有人开发出这样的方法来识别变量，因为图表示仍然是计算机科学的一个“发展中”领域。“要弄清楚如何将它应用到生物学中，就需要你对编码变体的影响有一个很好的表征，”他说，这是他的实验室的专长。
利希塔奇说:“我认为，只要有时间，如果我们不这么做，其他人就会这么做。”
一个关键的区别是贝勒大学的研究人员选择了种系基因嵌入。Lagisetty说:“要想在案例和控件之间比较这样的图形，需要有非常好的嵌入。”
本文认为，当没有相互作用或基因与基因病理相关时，网络数据的整合使得GeneEMBED无法产生有用的预测。另一个限制是他们只测试了编码突变的软件。“扩展GeneEMBED以合并非编码数据可能是一个富有成效的未来方向，”他们写道。
Lagisetty说，研究团队现在正试图将算法扩展到非编码突变，首先要弄清楚如何量化基因组非编码区域的变异的影响。
“基本框架几乎已经准备好吸收非编码信息了，”Lichtarge说。“但目前的障碍是非编码信息的注释。”
研究人员还没有将该技术推广到其他复杂疾病。vwin德赢ac米兰合作利希塔奇说，他的团队愿意与阿尔茨海默病以外的其他实验室合作。
Lichtarge表示，GeneEMBED未来的应用不一定是针对某种疾病。“它也可以是我们感兴趣的特征，”比如哪些基因调节着个体组成的特定生理或生化方面。
接受过内科和内分泌学培训的利希塔奇说，他的实验室希望在多基因和内分泌方面取得进展omnigenic疾病。他说:“我们真的希望这能帮助我们了解现实世界中的精准医疗。”