芝加哥——来自德克萨斯大学健康科学中心(UTHealth)的信息学研究人员已经改进了一种计算方法，将全基因组关联研究与DNA甲基化和表达数据整合在一起，以改进多发性硬化症的机制识别，以寻找新的药物靶基因。这项工作已经使人们对现有药物的潜在用途进行了深入了解，以治疗多发性硬化症。
“因为多发性硬化症是一种非常复杂的疾病，它有遗传和环境因素，可能是50/50，所以整合基因组数据与DNA甲基化数据和表达数据可以帮助我们理解多发性硬化症的疾病机制，”阿斯特丽德·曼纽尔(Astrid Manuel)说，她是休斯顿UTHealth的博士生和生物医学信息学研究生研究助理。
上个月，Manuel在美国医学信息协会(AMIA)信息峰会在线上展示了更新的方法。在美国国家医学图书馆的资助下，这项研究建立在工作发表于一年前在BMC医学基因组学的研究中，曼纽尔和同事只研究了GWAS数据。
在接受GenomeWeb采访时，Manuel指出，之前的GWAS和其他遗传学研究已经确定了200多个在多发性硬化症的发展和进展中具有“全基因组意义”的变异。还有大量以甲基化为重点的表观遗传学研究已经揭示了环境对这种中枢神经系统疾病的影响。
她解释说:“尽管有很强的基因成分，但也有未知的环境因素。”
曼纽尔和他的同事们用他们的计算方法揭开了其中的奥秘。
根据Manuel的说法，基于网络的计算分析是基于一种数学原理图论．
在生物医学信息学中，这种类型的分析以“节点”和“边”为特征，“节点”表示基因或蛋白质等生物成分，“边”表示节点之间的相互作用。这种方法有助于揭示疾病发展和进展中起作用的机制。
她的早期研究最初在2019年智能生物学和医学国际会议上发表，依赖于一种名为GWAS密集模块搜索(dmGWAS)的信息学工具，该工具主要由Manuel的教授和合著者之一贾培林开发。
在AMIA信息学峰会上展示的这项工作是一项新的实现，称为GWAS的边缘加权密集模块搜索(EW_dmGWAS)，它允许UTHealth的研究人员将用于MS的GWAS与MS患者大脑中正常白质(NAWM)的甲基化和表达数据集成起来。他们建立了一个基于人类蛋白质相互作用组的参考网络。
Manuel说EW_dmGWAS在分析方法上比它的前身做了“重大改进”。
这种整合需要评估cpg水平的甲基化数据，新算法将其转换为基因水平的甲基化评分。然后计算MS患者正常白质的差异共表达。
曼纽尔说:“我认为，把不同的数据集和基于网络的分析等综合方法放在一起，可以帮助我们对正在发生的事情有一个更大的了解。”
“也许基因可以给我们线索。表观遗传学还为我们提供了可能是感染的环境因素的线索，因为多发性硬化症中的抗原反应还不清楚，”Manuel补充说，注意到一些人假设这种疾病可能是由细菌、病毒或其他环境因素引发的。
澳大利亚联邦科学和工业研究组织(CSIRO)的生物信息学小组负责人Denis Bauer对这些发现表示怀疑。
鲍尔在电子邮件中说:“虽然我百分之百同意基因-基因相互作用很重要的前提，但我不相信他们已经通过这项研究证明了这一点。”
鲍尔想知道到底需要多少来自蛋白质-蛋白质相互作用的信息，因为MS基因和药物靶点无论如何都是从GWAS汇总数据中选择的。她还说，作者的结论可能太过有力，因为分析完全是在硅胶中进行的。
鲍尔说:“所有这些都支持我的观点，即他们的方法选择了表观遗传调控因子。”
Manuel说，在AMIA上公布的结果确实代表了早期的研究，因为演示是基于一个摘要，Manuel现在正致力于将其扩展为一篇完整的科学论文，她打算提交发表。
AMIA和BMC医学基因组学这篇论文是基于对多发性硬化症患者大脑样本的回顾，以确定免疫反应。从那以后，曼纽尔将她的研究转向了外周血的基因组学、表观基因组学和表达分析，以增加样本池的规模，并对免疫系统中的白细胞进行更深入的研究。
有了这个新策略，曼纽尔和他的同事已经能够找到被批准用于治疗血癌和哮喘的药物的特征。“我们(现在)正在研究针对多发性硬化症的药物重新定位策略，”她说。
Manuel表示，她受到了美国食品和药物管理局2020年8月批准诺华b细胞疗法atumumab (Kesimpta)用于复发性多发性硬化症的启发。FDA最初于2009年批准该化合物用于慢性淋巴细胞淋巴瘤的治疗。
曼纽尔和她在UTHealth的团队现在正在研究重新利用zafirlukast，这是一种白三烯受体拮抗剂，目前用于治疗哮喘。她解释说:“白三烯是免疫反应的强力介质，因此抑制白三烯可能对多发性硬化症有潜在帮助。”
她还开始将一些临床甚至账单索赔数据纳入到她的分析中，以定位那些被开给多发性硬化症患者的非适应症药物。
曼纽尔说:“我们希望找到针对多发性硬化症的新药物靶点，也希望找到针对多发性硬化症的药物重新定位策略。”“希望通过临床数据，我们能找到一些对多发性硬化症症状有积极作用的药物，并减少复发。”