满足需求非营利机构哈姆纳健康科学研究所(Hamner Institutes for Health Sciences)正与Entelos合作，创建一个虚拟患者肝功能的计算机模型，以帮助预测人们知之甚少、有时甚至致命的药物性肝损伤发生率。
合作伙伴表示，双方的合作将持续两年，将Entelos开发其PhysioLab生物模拟平台的经验与Hamner在肝损伤和系统生物学方面的知识结合起来。
Entelos首席科学官Mikhail Gishizky表示，他们的目标是为药物性肝损伤(DILI)开发一个双物种PhysioLab平台，使科学家能够预测药物和化学制剂如何损伤人类和大鼠的肝脏BioInform．
Entelos在一份声明中表示，该项目的目标是建立一个“虚拟啮齿动物和人类患者肝功能的动态数学模型”，考虑遗传变异和其他变量的影响，如患者的性别、年龄、行为特征和环境因素。合作伙伴希望该平台将有助于指导生物标志物和检测的开发，以确定哪些患者对特定药物的反应导致肝损伤风险增加。
该项目的顾问委员会主席Paul Watkins表示，美国食品和药物管理局打算使用DILI PhysioLab平台来评估药物安全性，并且它也将免费提供给研究人员。
“这是一项公开的努力，没有任何专有的东西，”沃特金斯谈到该软件平台的第一个版本时说，该版本将在两年内上市。沃特金斯是药物安全科学中心的主任，该中心是哈姆纳和北卡罗来纳大学教堂山分校去年9月联合成立的，资金为1000万美元。
“我所参与的一切都将属于公共领域，”他说，不过他指出，Entelos可以选择开发该系统的商业版本。吉西茨基表示，该公司“仍在制定”该平台的接入条款。
Entelos表示，两名美国食品和药物管理局的科学家将加入该项目的顾问委员会，但该机构官员无法就此发表进一步评论。
该项目是Entelos和FDA之间为期两年的合作的延伸，该合作始于2007年，旨在为DILI创建PhysioLab平台[BioInform2007年8月10日］．Gishizky说:“这个项目是建立在这个基础上的。“FDA将继续与哈姆纳和我们一起积极参与这项工作。”
被双
Gishizky说，该平台的双物种方面是一个“关键组成部分”，因此它可以在临床前和临床药物开发之间架起桥梁。“它将允许临床前数据被解释并推断为人类反应，然后可以通过临床试验确认并反馈到平台上。”
当DILI项目与FDA一起开始时，“我们并没有设想开发虚拟大鼠组件，”Gishezky说。他说，在过去一年半的时间里，与科学顾问、包括学术界研究人员、FDA和制药公司在内的许多潜在终端用户的对话中，出现了对双物种概念的需求，这将为DILI带来一个更“强大”的平台。
[分页]
他说，总的来说，双物种计算建模方法可以追溯到Entelos在2007年收购Iconix Biosciences及其DrugMatrix毒理学基因组数据库。
Hamner中心的两名科学家全职参与帮助建立模型，但Gishizky没有提供关于该项目在Entelos内部如何组织的细节。
该公司之前为美国糖尿病协会创建了一种研究糖尿病代谢的计算方法。Gishezky说，这些经验和信息将被用于PhysioLab DILI项目，以帮助开发虚拟啮齿动物和虚拟人类患者的数学模型，以帮助模拟药物作用和肝损伤机制。
Gishizky说，PhysioLab的DILI平台将包含一个大鼠种群和一个人类种群，因此用户可以使用它来“将临床前数据转化为临床反应”。
吉希茨基说，啮齿动物和人类在肝脏结构方面有很多相似之处，但在分子水平和“数量差异”上也有重要差异。
他说，这个平台需要适应人类和老鼠的共性和差异。
他说:“我们在处理双物种表征方面有很多经验。”他指的是其他用于哮喘、代谢和心血管疾病等其他疾病的PhysioLab平台。
制作地图
Gishezky说，Entelos已经开始与FDA合作开发DILI PhysioLab平台，并且“在创建生物成分的架构图方面已经取得了进展。”
Gishizky说，合作的第一步是“定义你希望平台解决什么问题”，并开始映射需要计算表示的各种过程。“这是一种多层次的映射，”他说。
他说:“你先画出一个示意图，说明各种组织将如何受到影响，肝功能，然后深入肝脏，了解不同类型的细胞如何相互作用，然后深入研究细胞内的不同区域如何影响相互作用。”
在示意图完成后，在公共领域的文献中挖掘信息。Gishizky说，PhysioLab平台组织手头的任务，并使用该结构开发原型软件，这是一种知识管理工具。“你可以输入有关生物过程的参考文献和信息，”他说。
他说，知识管理工具生成了肝脏功能及其与DILI之间关系的“定性地图”。
Gishezky说，在接下来的开发阶段，公司科学顾问委员会的生命科学家和其他外部研究人员和工程师将研究有关肝细胞和库普弗细胞等其他细胞的数据和生物学，以及它们之间的相互作用。Gishezky说，他们将“对它进行批评，并确保我们已经捕获了这个平台版本1所必需的所有关键组件。”
下一步是将“定性地图”转换为定量模型所需的数学。“这就是工程的用武之地，”他说。“我们现在正接近这一点。”
他解释说，这些关系和相互作用可以用软件可视化，团队一起绘制地图，然后在表示肝脏过程的普通非线性微分方程中定量地框定问题。
“我们正在开发虚拟患者和患者群体，代表各种药物的适应者、耐受性和易感人群，”Gishizky说。
例如，其中一些患者可能是糖尿病患者，他们的肝脏与非糖尿病患者不同，这也是因为他们可能正在服用药物。“这些当然也会影响肝功能，”他说。他说，虚拟糖尿病患者将出现在DILI平台上。
[分页]
该平台将允许科学家在新药影响糖尿病患者的模拟肝脏时提出问题。Gishizky说，即使是“短暂的信号”也可以被检测到，这在有限数量患者的实际临床试验中可能没有那么明显。
该工具还可以帮助开发生物标志物，以分割患者群体，表明谁不应该接受药物。Gishizky说，该工具可以“帮助开发更具预测性的临床前分析”。
利益相关者希望
Watkins说，DILI模拟项目是Hamner-UNC新中心的“中心工作”，但让FDA和Entelos之外的其他“利益相关者”参与这项工作将“非常重要”。
一个潜在的合作伙伴是药物性肝损伤网络该研究由美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)资助，负责收集处方药和草药产品对肝脏造成损害的数据。
Watkins还担任DILIN指导委员会和遗传学委员会的主席，他说:“没有理由该网络或任何其他网络不想与我们充分分享最新信息，因为这是一个公共利益(平台)。”
沃特金斯解释说，Entelos的过往记录影响了他与该公司结盟的决定。他说:“证据就是他们能够提供的东西。”他引用了该公司的心血管模拟平台已被FDA购买的事实BioInform[BioInform, 2004年6月7日]和美国糖尿病协会共同开发的非肥胖糖尿病小鼠是“一个非常有价值的模型”。
根据与ADA的协议条款，所有健康专业成员都可以通过网络访问Entelos糖尿病小鼠模型。吉希茨基说:“我们当然认为这个DILI平台是出于同样的目的，其意图是拥有一个基于公共领域信息开发的公共领域平台。”
他说，与Entelos的合作已经与DILIN的目标相关联，因为他们都试图帮助预测“为什么一种药物对几乎所有人都是安全的，但患者却会出现危及生命的突然肝损伤。”
Gishizky说，其他潜在的项目合作伙伴包括制药公司、欧洲药品管理局和世界各地的其他研究机构。
当合作伙伴们试图让其他人参与进来时，Gishizky承认:“我们将感谢为这个(平台)的发展做出贡献的资源。”
Watkins说，除了来自Hamner-UNC中心的数据外，他还计划使用英国MRC药物安全科学中心的数据，该中心位于利物浦大学生物医学科学学院，于去年秋天成立。
合作伙伴还可能与上海市疾病预防控制中心合作，该中心正在前瞻性地收集DNA、血液和尿液，并寻找抗结核治疗药物性肝损伤的新生物标志物。他说，这项工作的数据可能会流入DILI模拟项目。“我们将对其进行审查，并决定是否将其纳入模型。”
沃特金斯说，在合作伙伴构建这些模型的过程中，有一些组件可以“切换”到其他应用程序中。例如，代谢产物谷胱甘肽的内稳态在所有细胞中都是相同的。他说:“如果你能解决肝脏的问题，你就能解决心脏的问题。”
罕见但致命
沃特金斯说，虽然科学家们对肝功能的许多方面都有“非常好的了解”，但“我们完全不明白为什么一种药物对99.9%的患者服用是安全的……然后下一个人，第1000个患者，服用完全相同的药物，脸色发黄，死亡或需要肝移植，”他说。
这个项目解决了这些“罕见”但“灾难性”的事件，模拟了药物采取的不同途径和肝脏对这些药物的反应。
Watkins举了个例子，在他为FDA做咨询工作时，他遇到了一家不知名的制药公司，这家公司用一种候选药物治疗了4000多人，治疗时间长达6个月。他说，这种方法“非常有效”，但两名患者出现了肝脏问题。沃特金斯说，FDA要求该公司解释数据，当它不能得出明显的结论时，FDA要求2万名患者接受为期一年的临床试验治疗，这项研究可能耗资约2.5亿美元，需要大约三年时间才能完成。
沃特金斯说，在近年来一系列备受瞩目的药物安全问题之后，FDA“非常谨慎”。然而，他指出，这种对安全性的高度关注正在成为“药物开发的主要瓶颈”。
他说，药物引起的肝损伤“是药物开发失败以及最终接受监管措施的首要原因。”