在本周美国癌症研究协会年会上公布的新数据中，液体活检公司Guardant Health已经证明，为其循环肿瘤DNA检测数据开发的附加分析模块可以检测并深度描述对parp抑制剂治疗产生耐药性的患者的同源重组修复基因的二次逆转突变。
该研究涉及一种新的信息分析工具，该工具是Guardant公司研究人员针对这一特定利基市场开发的，代表了Guardant公司针对该利基市场进行的探索性和实验性研究类型推出临床基因组数据库服务， GuardantInform，去年夏天。
HRR基因的失活突变，包括BCRA1/2、ATM、CDK12和其他基因，在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等肿瘤类型中普遍存在，可用于识别可能对PARP抑制剂和铂基化疗有反应的患者。
不幸的是，在这种治疗的背景下，同样的HRR基因也可能出现二次逆转突变，并有可能通过恢复蛋白质功能来驱动耐药性。
Guardant生物信息学家Yu Fu在本周在线举行的会议上介绍了这项研究，他说他和他的合著者希望使用Guardant临床测试患者的大型数据库，试图在广泛的人群中描述这些逆转的患病率和频谱。
根据Yu的说法，脂质活检比组织测序提供了一个更好的分析逆转的工具，因为它能够在多个时间点从多个肿瘤克隆中捕获DNA。他说:“肿瘤活检的局限性在于，由于肿瘤的异质性，它只能捕获肿瘤的局部部分，因此它不容易捕获不同肿瘤克隆中的所有耐药突变。”
Fu和他的团队与伦敦癌症研究所的合作者合作，分析了7.5万多名晚期癌症患者的无细胞DNA样本，这些患者使用Guardant公司的临床癌症基因分型试验Guardant360进行了常规临床护理。
使用定制的HRR缺陷(HRD)模块来注释snv和indes，并调用多外显子缺失和拷贝数丢失，该小组对BRCA1、BRCA2、ATM和CDK12中的有害种系和体细胞突变进行了编目。为了分析的目的，该小组将有害改变定义为帧移位、无义、剪接位点和CLINVAR致病性错义突变。
根据作者的说法，在数据库中超过2万名乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌患者中，有害的BRCA1突变的发生率为2.7%。BRCA2突变更常见，为4.8%，ATM突变出现在2.9%的队列中，CDK12突变出现在1.7%。
当研究小组寻找逆转时，他们发现大多数(8.7%)发生在BRCA1和BRCA-2突变体中，而CDK12突变体中只有不到1%，而有害种系或体细胞ATM突变体中没有逆转。
回归也表现出选择性基因和等位基因的代表性。例如，在乳腺癌中，brca2突变患者的逆转频率是BRCA1突变患者的两倍(12.9%对5.5%)，而卵巢癌的情况几乎相反。
在队列中约75000名胰腺癌患者中，HRR基因逆转仅出现在BRCA2突变体中。CDK12逆转相对罕见，在5000多名前列腺癌患者中仅检测到一例。
“我们可以看到一些非常明显的致病突变热点，”傅说。“对于BRCA2，我们可以看到至少有两个非常明显的逆转峰值……(这)加起来可以解释所有逆转的10%以上。”他补充说，还有一些明显的回归冷点。例如，“BRCA1/2蛋白最后三分之一的致病突变很少恢复。”
最后，该团队还检查了从逆转突变到初始致病突变的距离，发现大多数BRCA1/2逆转是由“非常非常接近初始有害位点”的小变异引起的。
例如，对于BRCA1，中位数距离为17.5个碱基对，而对于BRCA2，中位数距离仅为15个碱基对，”Fu说。
不管哪种基因，Fu和他的同事们检测到的大多数逆转都是小的插入——65%是由小的缺失引起的，8%是由小的插入引起的。另外17%代表更大的基因间缺失。
总的来说，队列中有16%的BRCA1/2突变乳腺、卵巢、胰腺和前列腺患者恢复了正常，他说这与之前的报道一致。
根据Fu和他的同事们的说法，最终的希望是了解这些耐药模式的细节和复杂性可能有助于病情进展患者的治疗选择，尽管实现这一目标将需要大量的进一步研究来验证由此类研究中看到的趋势所产生的假设，他说。
在会议结束后的讨论中，默克公司转化肿瘤学副总裁亚历山德拉·斯奈德(Alexandra Snyder)表示，“考虑这些发现如何应用于针对这种改变的治疗领域，并明显受到逆转的影响，这是很诱人的。”
Snyder补充说，这些结果说明了Guardant数据库令人印象深刻的规模，以及该公司的ctDNA技术为耐药性等事物的探索性和发现性研究提供的机会，这在来自肿瘤组织的更静态或空间受限的数据的背景下可能是不可能的。vwin德赢ac米兰合作