纽约——最近发布的关于Guardant Health和Foundation Medicine的液体活检检查的监管文件揭示了重要的差异，包括对生殖细胞癌症风险变异的处理，这可能会影响肿瘤学家对患者的管理。
今年夏天，美国食品和药物管理局批准了前两种泛癌症多基因液体活检试验:Guardant health公司的Guardant360 CDx化验八月初和基金会的FoundationOne液体CDx后来那个月。
该机构的文件总结了这两种方法的安全性和有效性数据，最近发布在网上(看到在这里而且在这里)，提供了新的细节，说明这些测试不仅在其配套诊断适应症方面，而且在更广泛的设计、范围和报告方法方面的差异。
这两种测试在处理生殖细胞变异方面存在差异。生殖细胞变异是指出现在人体细胞群体中的遗传变异，而不是只发生在癌细胞中的获得性体细胞突变都有特别的意义专家们越来越多地呼吁对癌症患者进行普遍的生殖细胞检测，因为这类信息对于了解癌症风险不仅对患者本人，而且对他们的家人都很重要。
在一项针对近3000名癌症患者的研究中，提出了在上周在美国人类遗传学学会(American Society of Human Genetics)的虚拟会议上，生殖细胞基因检测在13%的被检测患者中发现了致病性癌症风险突变，而根据现有的指南，其中近一半的人可能会被遗漏。同样的生殖细胞基因检测结果导致超过四分之一的患者改变了治疗方法。基于这些结果，包括梅奥诊所(Mayo Clinic)和基因检测公司Invitae的研究人员在内的作者呼吁对癌症患者进行普遍的生殖细胞检测。
Guardant360 CDx被批准用于报告与遗传性癌症风险相关的一组有限但重要的基因的种系变异。其他生殖细胞的发现在报告结果之前会被过滤掉。同时，FoundationOne Liquid CDx报告了它识别的所有变体，而不区分它们是体细胞还是生殖细胞。然而，根据该公司的报告，实验室报告表明，可能需要对检测到的疑似生殖细胞变异进行后续的生殖细胞测试。
Guardant health和Foundation Medicine等公司的液体活检下一代测序分析可以检测整个循环细胞游离DNA池中的体细胞突变和生殖细胞改变。根据等位基因的频率，可以相对准确地区分检测到的变异是生殖系变异还是体细胞变异，因为与体细胞变异相比，代表生殖系变异的DNA片段往往出现在更高的体积，因为它们在体内的相对普遍性。
在上周的采访中，来自Guardant fund和Foundation的代表都主张他们研究生殖细胞变异的方法的好处。
“如果我们发现一种变异可能与生殖细胞有关，我们会明确表示，根据FDA(这些测试的标签)，这不能取代生殖细胞测试，在适当的时候会进行实际的生殖细胞测试。杰弗里·奥克斯纳德(Geoffrey Oxnard)说，他于6月加入基金会，担任该公司液体活检产品组合的副总裁和全球医疗主管。
奥克斯纳德补充说，基金会在这方面的政策正在演变。“至少，在报告中，在描述每个基因变体的部分，我们说，‘已知这是ClinVar的致病性变体，它可能是生殖细胞检测的必要条件。我们现在甚至在更新报告的过程中，尽可能坦率地告诉患者什么时候这对患者很重要。”
他补充说，除此之外，该公司还在研究帮助患者进行后续测试的方法。
Guardant health公司总裁兼首席执行官AmirAli Talasaz表示，相比之下，Guardant health公司已经确定，通过主要关注体细胞突变，同时报告有限的偶然生殖细胞发现，可以“对治疗患者有临床意义”，从而为患者提供最好的服务。
他说:“根据我们从大多数客户那里听到的，有时信息越少越好，(只要)包括所有临床相关突变，并在NCCN指南方面完整。”
CDx索赔
两种检测方法在肿瘤谱和伴随诊断指征上的显著差异代表了肿瘤学家第一次遇到或考虑这些fda批准的新检测方法的另一个考虑。
基金会的ctDNA检测最初被批准作为两种CDx:用于识别EGFR外显子19缺失和外显子21 L858R改变的非小细胞肺癌患者，这些患者适合使用阿斯利康的吉非替尼(易瑞沙)和奥希替尼(塔利索)或厄洛替尼(基因泰克的特罗凯);以及BRCA1/2改变的晚期前列腺癌患者，他们可以接受rucaparib (Clovis Oncology公司的Rubraca)。
本周，诺华宣布FDA又批准了三种CDx用于检测pik3ca突变的晚期乳腺癌患者，考虑到alpelisib(诺华的Piqray);符合鲁卡帕尼治疗条件的brca1 /2突变卵巢癌患者;alk阳性的NSCLC患者接受alec替尼(Genetech公司的Alecensa)治疗。
相比之下，尽管Guardant360 CDx已经宣布了各种正在进行的伴随诊断合作伙伴关系，但Guardant360 CDx与一项CDx声明一起获得批准，用于检测符合奥希替尼条件的NSCLC患者的EGFR外显子19缺失、L858R和T790M。根据Talasaz的说法，guard公司优先考虑CDx的适应症，因为肺癌中的EGFR测试不仅是它的测试，而且是整个基因组医学正在使用的顶级领域之一。
两家公司关于这些CDx指标的监管策略也表明，未来其他实验室可能会采取多种途径来实现这一目标。
在Guardant health公司的案例中，该公司通过进行两项过渡性研究来支持其对奥西替尼的CDx声明，这两项研究证明了其检测方法在确定符合egfr定向治疗条件的患者方面的安全性和有效性。
基金会使用了类似的连接方法来获得其在前列腺癌中的BRCA1/2 CDx适应症，但以不同的方式建立其EGFR测试声明——证明其测试不逊于fda批准的罗氏Cobas EGFR突变测试v2。
奥克斯纳德说，然而，至少有一项基金会最新宣布的CDx声明是基于临床试验数据，其中液体活检测试被直接用于指导治疗。在支持阿莱替尼CDx声明的研究中，研究人员使用基金会的测试直接分配患者进行治疗。
据Talasaz称，Guardant360的其他CDx声明也可能基于这种类型的介入研究的数据，但也可能来自回顾性分析，该公司使用已完成临床试验的一部分收集的基线血液样本来评估其测试。
他说:“我们已经优先考虑(寻求CDx适应症)新药和即将上市的药物。”他补充说，公司预计将在不久的将来宣布一些与这些制药公司合作的消息。
测定范围
随着越来越多的肿瘤学家在fda批准的新形式中遇到这些测试，一个重要的考虑因素可能是测量的基因总体宽度和测序深度的差异。
关于癌症精准医疗中规模较大的NGS小组与规模较小的NGS小组的争论正在进行中，一些知名公司和学术实验室在这两方面都持不同立场。更大的基因组覆盖范围显然打开了检测更多癌症相关变异的可能性，其中一些可能为护理提供信息。但是，在最常见的突变癌症基因之外找到有用变异的可能性很低，这足以让人质疑，这种好处是否值得冒让肿瘤学家感到困惑或眼花缭乱的潜在风险。
除了特定的CDx声明外，Guardant360和FoundationOne Liquid都获得了FDA的批准，具有更普遍的肿瘤分析指标。
当这些检测检测到不属于fda批准的CDx设置的基因变异时，fda指出，这两种检测都没有被批准用于指导基于这些结果的特定药物治疗。也就是说，肿瘤学家通过这两种测试可以获得的肿瘤轮廓信息的广度差异很大。
在fda批准液体活检CDx测试之前，基金会已经创建了两个之前的版本，都只覆盖了60或70个基因。fda批准的专家组模仿其基于组织的NGS专家组，在300多个基因上增加了三倍以上。
“我们认为保持简单是有道理的。当我们意识到有机会有两种分析，液体和组织，覆盖相同的基因……这是一个优雅的解决方案，满足今天的癌症护理需求和癌症护理的发展方向，”Oxnard说。
液体活检测试测量了整个基因面板的变异，但随后支持了大约75个临床重要基因，这些基因的变异可能在低得多的水平上发生。他指出:“在某些地区，深度的妥协使检测成本更低，更具可扩展性，因此我们可以从一个成本合理的检测中获得很多。”
奥克斯纳德强调，一个互补的特点是，FoundationOne Liquid CDx的结果现在与该公司基于全基因组非整倍体测量计算的肿瘤比例估计一起报道。这样一来，排序的肿瘤学家就能知道，就肿瘤DNA含量而言，检测结果是基于更丰富的样本还是更贫乏的样本。
守卫的批准却另辟蹊径。fda批准的实验室开发的测试版本的报告范围只有55个基因，相比于几年来一直在销售的74个基因的非fda批准版本，这是一个减少。
Talasaz解释说，这一变化反映出Guardant health希望调整其fda批准的产品，这样它就可以报告低频率的变异，而不会因为存在不确定潜能的克隆造血(或CHiP)而失去敏感性。CHiP是一种生物现象，血细胞积累体细胞，但不一定是与癌症相关的突变。CHiP已成为综合液体活检面板的一个重要混杂变量。
Talasaz说:“检测的敏感性对我们来说非常重要，我们希望确保我们的检测限度仍然很低，报告临床可操作突变的截止日期很低。”“我们在一些基因中发现了更多的突变，它们受到CHiP的影响，通常在血液中显示低等位基因频率。所以，我们决定走这条路，将IVD报告的可报告基因范围缩小到55个。”
这就保留了Guardant guard报告小组中其他基因的超低频率突变的能力。
有趣的是，ATM和CDK12由于其倾向于携带CHiP突变而不在55个报告体细胞突变的基因列表中，但这些基因的变异仍然可以在检测报告中显示，如果它们被确定为种系。
越来越普及
随着FDA的批准，guard和Foundation检测现在都在医疗保险和医疗补助服务中心的国家覆盖决定(NCD)范围内，用于晚期实体肿瘤的综合基因组谱分析。商业支付者可能会效仿医疗保险的做法。奥克斯纳德说:“我们从组织NGS检测中了解到，商业支付方很快就会支持一项获得监管部门批准的检测。”“我们现在看到的是液体。”
Guaradant360在谈到今年早些时候获得FDA批准时表示，NCD不会对Guaradant360的商业进展产生太大影响，因为非FDA批准的测试版本已经获得了医保管理承包商Palmetto GBA的本地覆盖。
也就是说，该公司还相信有很多机会扩大基因组医学的使用范围。
Talasaz说:“很多早期的采用者仍然在使用我们的液体活检产品，但仍然有超过30万晚期癌症患者将受益于我们的检测。”“当你观察整个全面的基因组测试领域，组织或液体，你会看到数量在增加，但仍然有许多患者没有得到正确的基因分型。”
尽管近年来液体活检检测的使用有所增加，但在学术和大型癌症中心的应用比在社区环境中更广泛，就像精确肿瘤干预一般的情况一样。现在有两种检测方法获得了FDA的批准，这可能会促使更多的肿瘤医生直接评估非侵入性检测的优势。
Talasaz说:“我们相信液体活检，由于其快速周转时间和易于使用的后勤方面，可以真正增加对全面基因组检测的遵从性，并有利于患者获得正确的治疗。”“FDA的批准将对那些持观望态度的肿瘤学家产生影响。”
Oxnard呼应了这一观点，强调了Foundation在液体活检测试中CDx适应症的迅速扩张。他说:“感觉突然之间，我们开始对这么多癌症患者进行液体活检，而就在六个月前，他们还不确定这是否与他们有关。”