纽约——由纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员领导的一项新研究的结果表明，循环细胞游离DNA (cfDNA)的低覆盖全基因组测序(WGS)可以识别与癌症和潜在其他疾病发展相关的突变特征。研究人员希望研究这种方法是否有助于早期检测工作，或开启评估风险和在疾病过程中早期干预的新机会。
研究人员发表他们的方法，名为“Pointy”在自然通讯并展示了使用该方法区分癌症患者和健康对照的概念证明，具有高敏感性和特异性。
目前基于血液的癌症早期检测方法包括点突变、拷贝数改变和甲基化和DNA碎片模式等表观遗传信号。但是突变特征也可能起作用。
该报告的资深作者、MSKCC的肿瘤学家路易斯·迪亚兹说:“这些(特征)可以告诉你很多关于产生选择性压力的内源性或外源性过程的信息。”“例如，烟草使用很好地表现为突变特征，紫外线照射、其他致癌物、错配修复或简单的衰老事实也是如此。”
迪亚兹补充说，他的团队想要使用液体活检，“看看我们是否能获得一个人一生中接触到的东西的快照……或癌症中肿瘤体积的演变的快照。”
这些广泛的体细胞变化模式，不局限于特定的已知点突变，已经在之前的研究中通过组织测序来识别，但用液体活检来实现这一工作对Diaz的团队来说是一个挑战。
他说:“任何人都可以获得全基因组测序数据并进行观察，但问题是其中很多都是错误或人为的。”
为了克服这个问题，该研究的第一作者Jonathan Wan定制了一种方法，将签名提取和机器学习与各种工具相结合，以减少技术和生物噪声。
然后，研究小组比较了215名癌症患者和227名健康人的数据，这些人的cfDNA样本在0.3到1.5倍的覆盖范围内进行测序，使用Pointy方法寻找病理和生理突变特征。
在结直肠癌患者的初始队列中，研究小组发现了表明衰老过程和微卫星不稳定的特征，而微卫星不稳定是这些肿瘤的重要驱动因素。这两类特征都与循环肿瘤DNA分数和肿瘤突变负担密切相关。
他们利用机器学习训练分类器，根据特定特征的存在和贡献，将病例区分为癌症或对照，然后扩展到多癌症队列，在多种肿瘤类型中测试该方法。其中包括37例非小细胞肺癌，48例乳腺癌，27例结直肠癌，27例胃癌，26例卵巢癌，34例胰腺癌和206例非癌症对照组。
在整个队列中，至少检测到一种癌症相关特征的患者比例从85%的非小细胞肺癌到38%的胰腺癌。根据分期，至少一种特征的检出率从I期疾病的70%到IV期疾病的75%不等。
总的来说，作者计算出在检测所有肿瘤类型的癌症与健康样本时，受试者工作曲线下的面积为0.96。值得注意的是，所有肿瘤分期的检出率都同样高。
Diaz和他的合作者在研究中写道，这是评估cfDNA突变特征的第一次尝试，有明显的局限性。在未来，该小组希望看到更深入的测序，并使用匹配的种系分析来过滤数据，是否可以实现更精确的表征。
据迪亚兹说，研究人员最兴奋的是将该工具应用于早期癌症检测，但也出现了许多其他令人兴奋的可能性，包括有机会研究更大的健康个体群体，有希望发现更多关于癌症风险的演变和癌症发生的过程。
“每个项目都有一个时刻，让你看到地平线之外的东西，”迪亚兹说。“一开始我们把它看作是帮助早期发现癌症的另一种功能……(但)这并不是让我兴奋的地方。”我从另一个角度来看，这将让我们看到风险。”
这可能包括建立标志界限，以指示显著风险和轻微风险。迪亚兹说:“我可能可以检测某人的血液，然后说，听着，你暴露在足够多的烟草、烟雾、辐射或紫外线下，你患癌症的风险更高。”
或者，研究人员可以开始更多地了解抗累积突变的弹性机制。“你可能一辈子都在吸烟，但出于某种原因，你没有烟草的突变特征。这是为什么呢?这意味着这个人的DNA修复机制有一些有趣的地方，所以这在某种程度上改变了游戏环境，”他补充说。
另一个令人兴奋的问题是，在其他疾病环境中是否也可能出现同样的情况。例如，该研究的第一作者万正致力于将同样的方法应用于脑部疾病。
与此同时，为了早期检测，迪亚兹和他的合著者写道，未来的工作还可以寻求将突变签名与其他参数结合起来，如DNA碎片和甲基化，形成一个更大的机器学习集成。
“DNA最稳定。表观遗传学是稳定的，但不太稳定。转录和表达更难捕捉，而蛋白质，我们还没有找到一个真正好的方法来做到这一点，”迪亚兹说。“我认为很明显，如果你能把所有这些融合在一起，你就能得到最好的图像。但我们现在仍处于混乱的中间地带。”
就商业前景而言，该团队研究中使用的多癌症队列来自于约翰霍普金斯大学分Delfi诊断该公司正在推进一个基于片段组学的癌症早期检测平台。
Delfi还没有对Pointy方法做出任何声明，但由于该公司的方法已经涉及低通WGS，理论上很容易添加突变特征分析，Diaz说。