纽约——剑桥大学和布罗德研究所的研究人员已经发现了罕见的基因变异，这种变异比迄今为止发现的任何其他变异都更容易使携带者患上2型糖尿病。
在周三发表的一篇论文自然通讯研究人员说，他们研究了白细胞中Y染色体的马赛克丢失(LOY)，这是克隆马赛克最常见的形式，也是与多种复杂疾病和性状的风险相关的一种特征。LOY是由细胞周期和DNA损伤反应途径的失调引起的，研究人员指出。虽然之前的遗传学研究着眼于与LOY相关的常见变异，但这项研究使用英国生物银行82,277名男性参与者的外显子组序列分析了更罕见的蛋白质编码变异。
从这一分析中，研究人员发现CHEK2和GIGYF1基因功能的丧失达到了外显子范围内的显著性。在CHEK2中，功能缺失的变异以前被认为与LOY是最常见的移码变异，占了76%的功能缺失载体。
然而，GIGYF1中罕见的等位基因此前并未与任何复杂性状相关。但研究人员解释说，GIGYF1是根据已知的它与生长因子受体结合蛋白10的结合而命名的，并与胰岛素和IGF1受体相互作用。因此，他们假设该基因中功能缺失的等位基因也可能影响代谢健康。
事实上，当他们在男性和女性中测试了17个代谢健康相关特征的GIGYF1负担时，他们发现，在非糖尿病个体中，GIGYF1功能丧失与2型糖尿病的更高易感性以及更高的急性和长期平均血糖水平相关。
在这项研究中的64名GIGYF1功能缺失等位基因携带者中，19人(30%)患有2型糖尿病，而在英国生物银行的更广泛人群中，这一比例为7.1%。
此外，本研究中的GIGYF1功能缺失载体对LOY(一种结合了27种罕见变体影响的负担信号)表现出六倍的敏感性。这些等位基因还与不良代谢健康的其他标记相关，如高脂肪量、低血清IGF1水平和低握力。
通讯作者、剑桥大学研究员约翰·佩里在一份声明中说:“对于像2型糖尿病这样的复杂疾病，许多变异都发挥了作用，但通常只会轻微增加我们的风险。”“这种特殊的变异虽然罕见，但对个人的风险有很大影响。”
研究人员说，这些关联也反映在与GIGYF1表达相关的附近的一种常见变异中，并补充说，这些观察突出了克隆嵌合体和代谢健康之间的潜在直接联系。
剑桥大学医学研究委员会流行病学小组主任、论文合著者尼古拉斯·韦勒姆补充说:“我们的发现突显了对大量人群的基因组进行测序的令人兴奋的科学潜力。”“我们有信心，这种方法将带来一个丰富的基因发现的新时代，将帮助我们更好地了解常见疾病，如2型糖尿病。通过这样做，我们可能会提供更好的方法来治疗，甚至预防这种情况。”
研究人员得出结论，GIGYF1和相关蛋白GIGYF2与翻译抑制和翻译偶联mRNA衰变有关，这表明它们可能在胰岛素和IGF-1受体信号转导之外具有生物学作用。
作者写道:“尽管GIGYF1广泛表达，但我们的数据中缺乏与一些已建立的igf -1相关特征的联系，如出生体重和成年身高，这可能反映了其影响中的组织或发育特异性。”“我们预计未来的实验工作将阐明这些问题，以便更好地理解无性系嵌合体和代谢健康之间的联系。”