来自美国国立卫生研究院、约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院和其他机构的一个研究小组已经追踪到近30个以前未被重视的乳腺癌风险位点，其中包括一些似乎与特定乳腺癌亚型相一致的位点。
“这些发现提供了对乳腺癌亚型遗传易感性的更好理解，并将为亚型特异性多基因风险评分(PRS)的发展提供信息，”共同资深作者蒙特塞拉特·加西亚-克洛斯，美国国立卫生研究院的癌症流行病学家和遗传学家，约翰·霍普金斯大学的生物统计学家Nilanjan Chatterjee和他们的同事写道。
在一个纸发表在自然遗传学周一，研究人员考虑了近133,400名乳腺癌患者和近113,800名未受影响的对照组，以及超过18,900名携带生殖系和癌症相关BRCA1突变的乳腺癌患者或非乳腺癌患者的阵列基因分型资料。这项研究强调了32个新的乳腺癌相关基因座，其中至少有5个基因座显示出与腔内和非腔内乳腺癌的明显关联。
通过汇总新发现的和之前发现的乳腺癌相关基因座，研究小组估计，当涉及到腔内a样乳腺癌的风险时，这些风险变异解释了大约54%的遗传性。另一方面，这些变异似乎只占三阴性乳腺癌易感性的38%。
尽管如此，作者警告说，“为了扩大我们发现的普遍性，这些分析应该在多血统人群中复制和扩展。”
使用iCOGS和OncoArray定制阵列，研究人员评估了118,474例特征明确的乳腺癌病例和96,201例未受影响的欧洲血统对照患者的基因分型谱，这些患者是通过乳腺癌协会联盟(BCAC)的数十项研究招募的。
作者解释说:“为了识别显示异质性证据的乳腺癌易感性变异，我们使用了一种基于两阶段多胞胎模型的新评分测试，该模型允许灵活而简洁地对雌激素受体、孕激素受体、HER2和/或分级存在潜在异质性的关联建模。”作者指出，这种分析方法仅适用于侵袭性病例和BCAC对照。
为了补充这些分析，研究小组收集了17788例对照组和14910例乳腺癌病例的基因型，这些病例没有来自其他研究的亚型信息，同时还收集了18908例BRCA1突变携带者的数据:9414例患有乳腺癌，9494例没有乳腺癌。
利用这些数据，研究人员专注于32个新的乳腺癌易感位点的变异，包括通过多瘤建模方法或通过集中于三阴性乳腺癌病例的荟萃分析确定的变异。
他们报告说，根据所考虑的乳腺癌亚型或肿瘤级别，近一半的易感位点似乎具有异质相互作用，少数变异在特定乳腺癌亚型中具有相反方向的关联。
在一系列后续分析中，研究小组利用先前染色质免疫沉淀测序研究中可用的调控序列数据、注释线索、连锁不平衡数据等，更仔细地研究了潜在的因果变异、具有亚型特异性关联的变异和多基因风险评分线索。
“这些分析显示了将标准GWAS方法与解释潜在肿瘤异质性的方法相结合的好处，”作者写道，并指出“这些方法和结果可能有助于阐明易发生特定分子亚型的机制，并为亚型提供精确的风险估计，以指导亚型特异性PRSs的发展。”