纽约(基因组网)-一项涉及数万名儿童和成人的全基因组关联研究发现，在整个生命周期中，与头部大小相关的遗传变异包括TP53和其他癌症相关基因的低频变异。
“我们的研究结果表明，结合遗传和发育相关表型的全基因组方法可能提高识别相对罕见的遗传变异的能力，并产生很大的影响，”共同第一作者、布里斯托尔大学MRC综合流行病学小组的研究人员西蒙·霍沃思在一份声明中说。
当他们报道昨日于自然通讯， Haworth和他的同事使用全基因组序列和基因型，在UK10K、1000基因组计划和单倍型参考联盟等项目数据的帮助下进行了两阶段GWAS，重点是寻找与头围或脑容量(一种脑容量测量方法)相关的常见、低频和罕见变异。
通讯作者Beate St Pourcain是布里斯托尔大学、马克斯普朗克心理语言学研究所和内梅亨大学的一名综合流行病学、语言和遗传学研究人员，他在一份声明中说:“颅骨发育的测量作为一种准确、容易获得的颅内容量的替代方法，可以使我们研究影响大脑生长的遗传因素，而且成本效益高。”
该团队的研究发现了9个此前未被重视的与头部大小有关的基因座，包括TP53中的低频变体，以及先前与婴儿头部大小有关的变体。特别是，研究小组估计，与婴儿期或7岁时头部特征相关的变异可以解释到15岁时在这些特征中观察到的至少60%的表型变异。
“我们对婴儿之后影响头围分数的遗传因素知之甚少，”St. Pourcain解释道。“研究年龄较大的儿童和成人的头围非常重要，因为这是对我们大脑峰值大小的永久性测量，而大脑峰值大小对年龄的影响是强大的。”
对于他们的两阶段头围GWAS，研究人员从10600名6 - 9岁儿童和近8300名44 - 61岁成人的低覆盖率全基因组序列数据或基于阵列的基因分型档案开始，这些儿童来自雅芳父母与儿童纵向研究和其他10个基于人群的队列。
该团队对队列的分析和元分析，以及对973名个体的后续基因分型数据，提供了一个在整个生命周期中影响头围或颅内体积的变量。
在儿科队列中，研究小组在第12号染色体上发现了一个已知的头部周长相关的变异，以及第4号染色体上靠近INTU基因的一个新的变异和第6号染色体上与主要组织相容性区域的谱系不平衡的SNP。在成人和儿童个体的联合分析中，后一种变异与头围有关。
研究人员对成人-儿童的分析还发现了TP53中17号染色体的变异，与平均头部大小相差0.5厘米相吻合。另一方面，一些已知的与头部大小相关的变异在成人队列中显示了与该特征的潜在联系，但没有达到统计意义。
研究小组对最初GWAS的18881名成人和儿童以及另外26577名个体的头围和颅内容量进行了后续GWAS元分析，发现了另外8个与头部大小相关的基因座。这一组包括一种与癌症相关的、影响TP53转录同亚型的低频变体。
作者写道:“总的来说，这些发现提供了对影响儿童和青少年时期颅骨生长的遗传效应的洞察，同时产生了额外的遗传关联，增强了我们对这些复杂发育过程背后的生物机制的理解。”