纽约——一个来自日本、美国和英国的团队，利用现有的遗传数据，结合细胞培养和类器官实验的发现，开发了一系列药物性肝损伤(DILI)的多基因风险评分(PRS)。
辛辛那提儿童医院、辛辛那提医学院、横滨城市大学和日本其他中心的研究员Takanori Takebe和他的同事写道，在寻找PRS的工作中，研究人员“使用派生的PRS来确定DILI易感的潜在机制”。
作者解释说，药物相关的肝损伤会导致发病率和死亡率。它也要为药物开发项目的停滞和促使患者停止服用现有治疗方法的副作用负责。
对于一个纸发表在自然医学周一，Takebe和他的同事收集了来自国际药物致肝损伤联盟和药物致肝损伤网络成员此前进行的全基因组关联研究的统计摘要和风险位点数据，该研究着眼于DILI的多种形式(ALL-DILI)，或专注于DILI的肝细胞损伤形式(hl -DILI)和涉及胆汁淤积损伤(CM-DILI)的DILI形式，其特征是胆红素和其他肝损伤标志物高于正常水平。
作者报告说:“这些发现也可以提供定义CM-DILI的基本机制，并可能最终有助于设计更安全、高效和更可靠的临床试验。”“更广泛地说，提出的‘培养皿中的多基因’策略是一种强大的方法，可以用最小的混杂因素来调查和询问人类高度复杂的发病机制。”
利用862名ALL-DILI患者、474名HC-DILI患者和3223名CM-DILI患者的GWAS数据，以及近10600名未受影响的对照组，研究小组追踪了在暴露于武田生产的g蛋白偶联受体激动剂候选药物法西力泮或taki -875、抗生素阿莫西林和克拉维酸的组合或β -内酰胺抗生素氟氯西林后似乎与肝损伤相吻合的PRS。
在一系列后续的功能富集分析中，风险评分还提供了在使用更广泛的药物暴露的原代肝细胞培养或由干细胞培养的肝细胞类器官中肝损伤风险的线索。通过加入网络,在网上通过筛选、细胞系SNP数据、转录组资料和途径信息，研究人员追踪到一种PRS，它显示出有希望筛选出CM-DILI易感个体，以及那些对一系列其他药物有反应的其他形式的DILI风险的人。
作者写道:“我们对CM-DILI的[全基因组PRS]揭示了在各种药物中共享的DILI预测性，而不依赖于它们被认为很重要的单个化学特征。”“这表明，我们的多基因评分的组成与导致肝毒性的肝细胞内机制有关。”