由德国弗莱堡大学的研究人员领导的一个研究小组确定了尿液代谢物水平与常见遗传变异之间的关系，为更精确地研究人类代谢过程及其发生的组织奠定了基础。
在一个研究发表在自然遗传学周一，研究人员进行了一项涉及1627名肾功能减退患者的全基因组关联研究，寻找与尿液代谢物浓度一致的遗传位点。代谢性GWAS (mGWAS)发现了240个与尿液代谢物浓度明显相关的位点，而他们后续的精细定位和单细胞表达分析有助于关注潜在的致病基因、涉及的细胞类型和可能标志肾脏疾病遗传易感性的尿液代谢物。
研究小组指出，这些收集可以为研究代谢物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)提供一个窗口，这些过程共同调节代谢物的浓度，以及在生成这些代谢产物的过程中产生的化合物。
弗赖堡大学的遗传流行病学家Anna Köttgen和她的同事写道:“这一遗传靶点及其底物的综合资源对人类的ADME过程具有重要意义，与基础科学、临床医学和药学研究相关。”
研究人员解释说，先前的研究表明，来自几个关键器官的组织——从肝脏、肾脏到血液和肠道——在ADME的不同方面起着作用。但他们怀疑，通过检测因肾脏疾病导致代谢物在肾脏近端小管的解毒和运输低于正常水平的个体的尿液样本，可能还有更多关于代谢的知识可以了解。
此外，作者解释说，虽然mGWAS“可以为人类生理学、先天代谢错误以及复杂的性状和疾病提供新的见解”，但迄今为止所做的大多数研究都集中在一般人群中个体的血液代谢物上。
对于他们新的mGWAS，研究人员观察了来自德国慢性肾病(GCKD)研究的1221个个体中约260万个SNPs的基因型，通过质谱法评估1172个代谢物的尿液水平，寻找与尿液水平相关的变异。
该团队的分析强调了240个代谢物相关位点的关联，使用另外406名GCKD患者的数据进行了验证。该研究还将这些结果扩展到一个人口队列，支持了来自“波美拉尼亚健康趋势研究”人口的近1,000人的关联子集。
引入人类RNA序列数据和单细胞小鼠肾细胞基因表达数据，可以精确绘制代谢物定量性状位点(mQTL)，找到相关的细胞类型，并发现已识别的变体的功能线索。例如，作者在肾脏和其他组织类型中发现了数十种与尿液代谢物水平一致的表达增强的基因，并将重点放在了一些非编码变体的调节作用上。
与此同时，当他们将新发现的mqtl与英国生物银行的数据结合起来考虑时，研究人员发现可能的尿代谢物标记物与肾脏疾病的遗传风险相对应。
“遗传靶标及其相应底物的全面列表揭示了对人类ADME过程和生物转化反应的新见解，”作者解释说，“并与基础科学、临床医学和药学研究相关。”