纽约(基因组网)-在英国政府成立差不多五年之后首次宣布计划对患者及其家人的10万个基因组进行测序，该项目已将数千名罕见病患者和数百名癌症患者的结果反馈给了英国国民健康服务体系。
目前，“10万个基因组计划”预计将于2018年年底结束，但由于在这一过程中遇到了许多挑战，包括生成高质量的癌症基因组和简化分析管道，这一计划晚于原计划。
与此同时，NHS正准备从2018年10月开始委托全基因组测序服务，将WGS作为某些罕见疾病和癌症的常规诊断测试。
上个月，在佛罗里达州奥兰多举行的美国人类遗传学学会年会上，英国基因组学(英国卫生部下属的组织“10万个基因组计划”的公司)首席科学家马克·考尔菲尔德(Mark Caulfield)和英国国民健康保险制度(NHS)首席科学官苏·希尔(Sue Hill)就该项目和未来计划提供了最新情况。考尔菲尔德在上周的采访中提供了更多的信息。
该项目的目标是对约7万名罕见病和癌症患者及其家庭成员的10万个基因组进行测序。
2014年，基因组学英国公司选择Illumina作为该项目的测序合作伙伴宣布投资3.11亿英镑(4.09亿美元)项目的资金来源多种多样，包括来自Illumina的投资。同年晚些时候，英国国家医疗服务体系选择了11个基因组医学中心(gmc)——现在已扩大到13家——招募患者并提供基因组结果用于他们的医疗保健。经过几次试点研究，该项目于2015年正式启动。
截至本周，“10万基因组计划”已经收集了超过6.35万个样本，对39500个基因组进行了测序，其中31000多个来自罕见病家族。到目前为止，它已经返回了近3000个罕见疾病家庭的约6000份基因组报告，以及600多份癌症报告。
考尔菲尔德说，到目前为止，产生癌症基因组如此之少的原因之一是，该项目必须改变肿瘤样本的收集方式。最初，样本是用福尔马林固定的，导致DNA损伤和低质量的基因组。在一系列测试新方案的试点项目之后，现在绝大多数样本都是新鲜或新鲜冷冻的组织，它们能产生高质量的基因组。考尔菲尔德解释说:“我们必须让NHS重新设计他们做分子病理学的整个方法来处理这种情况，这对他们来说是具有挑战性的，因为这是在常规的NHS护理中，而不是一个研究项目。”
该项目的所有测序都在惠康基因组园区的一个专门的测序中心进行，该中心由Illumina代表基因组学英国公司运营。考尔菲尔德说:“我们在一起做了很多事情，如果我们是传统的客户-供应商关系，只是从他们那里买了一堆X ten，我们就做不到。”
目前，该中心使用HiSeq X Ten测序仪，并将reads映射到人类参考基因组构建38 (GRCh38)。考尔菲尔德说，一些早期的基因组被排列成37，但它们正在被转换成38。他说，罕见疾病样本的测序覆盖范围至少是30倍，而通常的覆盖范围是35到40倍;癌症基因组的测序覆盖范围至少是75倍，但大多数是85到90倍。
原始序列数据以及变异调用文件返回到英国基因组公司，该公司已经招募了几家公司来帮助它对数据进行注释和解释。2015年，英国基因组学公司(Genomics England)举行了一场烘焙比赛选择四家公司并与其中三个人签订了合同:Congenica,结构基因组学(当时叫奥米西亚)无锡Nextcode．
然而，考尔菲尔德强调，英国基因组学公司控制着返回给gmc的最终报告，并由NHS的临床医生决定将哪些信息返回给患者。他说:“这是一项对整个基因组的分析，所以这不是一项必须返回给患者的诊断。”
罕见病患者的报告包含三个层次的变异:已知疾病基因中的已知致病变异，已知疾病基因中的潜在致病变异，以及未知致病基因中的可能致病变异。
截至上周，该项目已向gmc返回了近3000个罕见病家族的6000多个基因组报告，其中约20%至25%包含潜在的分子诊断。考尔菲尔德说，临床医生“观察后，他们要么同意，要么不同意，或者他们可能会说，‘我知道你在想什么，但实际上，我们认为是这里的这个突变’，他们实际上得出了不同的结论。”
除了基因组报告，NHS的临床医生还可以访问带有原始测序数据的BAM文件，以及变体调用文件——有时甚至在报告完成之前，“所以如果他们愿意，他们可以自己尝试做报告……作为一种学习练习，”考尔菲尔德说。
英国基因组学公司正在分析来自2500个家庭的基因组，可能会在本月晚些时候提交给gmc，更多的基因组报告计划在12月或1月初发布。他说:“然后，我们将清除大部分我们已经获得足够数据的家庭。”他补充说，对于一些家庭，还需要更多的临床数据。
良好的表型信息有助于获得诊断。NHS定期向项目提供罕见病患者的临床信息——人类表型本体论术语，描述某些临床特征的存在和不存在。考尔菲尔德解释说，使用HPO术语可以让该项目与世界各地的其他研究人员共享临床数据，以便找到其他有类似症状的患者，这已经帮助解决了几个病例。
到目前为止，该项目还没有更新任何基于新的研究结果的基因组报告，“但这是我们的意图，”考尔菲尔德说。它已经建立了基因组学英国临床解释伙伴关系(GeCIP)，在该伙伴关系中，研究人员和临床医生在疾病特异性和功能特异性领域进行合作，以完善该项目产生的基因组的临床解释。到目前为止，来自24个国家342个机构的2600多名研究人员已经签署了协议，首批34名研究人员于6月获准使用数据。考尔菲尔德说:“他们做了研究，提高了临床解释的价值，所以当我们得到信息时，我们会把信息发回给NHS。”
对于癌症患者，NHS的临床医生会收到一份列出可操作突变的报告。还提供了到临床试验数据库的超链接。根据最初的几个病例，大约60%的患者与临床试验匹配，这超出了英国基因组学公司的预期，但考尔菲尔德警告说，一旦结果大规模返回，这个数字可能会下降。“但即使是20%或10%，它也可能改变患者的结果或机会，这将是非常值得的，”他说。
考尔菲尔德说，从NHS收集的癌症患者的临床数据包括很多常规数据，如癌症类型、癌症分期和肿瘤细胞数。此外，该项目还收集有关疾病病程的数据。
截至上周，该项目已收到约600份癌症报告，到11月中旬，这个数字将增加到900份。他说，其中大约30项分析在不到20天的时间内完成。他补充说，建立一个分析测序数据的半自动管道有助于该项目降低癌症基因组的周转时间。
该项目还计划从未来几个月开始，向选择接收的参与者返回数量有限的次要发现和携带者状态信息。考尔菲尔德说，根据一项调查，88%参加罕见病项目的人已经选择加入。
次要发现报告的基因列表目前比美国医学遗传学和基因组学学院的基因列表要短得多，包括与结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌、von Hippel-Lindau综合征、多发性内分泌肿瘤综合征、视网膜母细胞瘤和家族性高胆固醇血症相关的基因。
考尔菲尔德说，英国基因组学公司决定排除某些似乎具有不完全外显性的变异基因。他说:“我们不想把这些信息反馈回去，因为我们觉得这会给一些人带来不必要的担忧。”“在我们对这些信息了解得更多之前，我们更倾向于把那些如果你知道这些信息，你就有可能有所作为的信息反馈给他们。”
此外，该项目不会将成人发病疾病的结果返回给儿童患者，例如BRCA1或2基因突变。
在携带者状态方面，该项目将返回8种疾病的突变，包括囊性纤维化、镰状细胞性贫血、先天性肾上腺增生、杜氏肌营养不良、肾上腺脑白质营养不良以及某些形式的地中海贫血和血友病。
考尔菲尔德说，最初不会返回药物基因组变异，但在不久的将来会添加。
在“10万个基因组计划”进行的同时，NHS正准备采取下一步行动——将全基因组测序纳入常规诊断。
考尔菲尔德说，卫生服务部门目前正准备委托全基因组测序服务，目的是在2018年10月向患者提供这些服务。
英格兰基因组学已经帮助NHS建立了一个测试目录，这是卫生服务将委托的一套分级测试，不仅包括全基因组，还包括其他基因组测试，如微阵列、外显子体和基因面板。他说，全基因组测序可能会用于某些罕见疾病组和有限数量的癌症类型。因为在癌症方面还有更多的工作要做，“我们可能会保留一个癌症研究管道，直到我们把它推进医疗保健，”他补充说。
考尔菲尔德说，基因组学英格兰公司到2021年的任务是为NHS提供研究信息解决方案，并将英国的基因组学知识库集中在一个地方，用于所有基因组检测，特别是在患者同意进行研究的情况下。他补充说:“我们将纵向跟踪那些使用电子健康记录的患者，这将使我们能够继续增长资源，继续为未来的患者诊断增加价值。”
此外，英国基因组学公司将继续与研究人员和产业界合作，“试图提高该技术对患者护理的价值。”
他说，与“10万个基因组计划”的不同之处在于，“NHS将为整个基因组测序买单，而不是我们。”
考尔菲尔德说，总的来说，看到这个项目如何将分子诊断传递给许多罕见病患者和他们的家人是令人兴奋的。他说:“他们不指望你能想出治疗方法，实际上，他们只是非常感激，因为他们第一次知道了自己为什么是这样的。”
“如果你想知道是什么让我们夜不能寐，我们最担心的是保持公众和患者的信任，这是我们心中最重要的事情:照顾参加项目的人，”他说。