纽约(GenomeWeb) -由Regeneron遗传学中心和Geisinger卫生系统对近51,000名患者的外显子体及其电子健康记录进行的大规模分析显示，3.5%的个体中存在临床可操作的变异，以及一些已知的和潜在的药物靶点。
该研究还表明，外显子组测序可以识别家族性高胆固醇血症(FH)风险的个体，为计划中的类似大规模测序研究(如精准医学计划)的潜在临床效益提供了一个例子。
来自Regeneron的通讯作者Frederick Dewey和来自Geisinger的David Carey及其同事在一份报告中写道，来自所谓的discoverhr研究的数据集“为大规模精准医疗计划和基因组学指导治疗发现提供了蓝图”出版第一项研究的结果科学今天。一个单独的科学纸，由盖辛格的通讯作者迈克尔·默里领导，专注于分析有FH风险的个体。
Regeneron和Geisinger宣布了他们的合作，他们打算对10万名Geisinger患者进行测序和分析，2014年初．项目的排序在再生基因中心该公司是Regeneron Pharmaceuticals的全资子公司。
在他们的研究中，研究人员对50726名同意参加盖辛格MyCode社区健康计划的患者的18852个基因外显子进行了测序。几乎一半的人至少有一个一级或二级亲属也参与了测序研究，研究对象的平均年龄为61岁。参与者在EHR中记录的临床表型中位数超过14年，中位数为87次临床访问，658次实验室检查，每个人7次手术。
测序覆盖了85%以上的目标区域，绝大多数样品的单倍体读深至少为20倍。分析发现，平均每人有21409个单核苷酸变异和1031个indedels，其中887个是新的。总的来说，研究人员发现了超过400万个独特的snv和224,100个独特的indels，几乎都是罕见的，等位基因频率不到1%。
每个参与者的中位数为21个罕见变异，预计会导致功能丧失，总的来说，研究对象有17.6万个这样的功能丧失变异。
为了评估它们的临床影响，研究人员进行了基于基因的负担测试，测试功能丧失变异与ehr中记录的80个实验室特征之间的关联。这揭示了许多以前未被识别的关联，例如，基因CSF2RB与嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数之间的关联。
他们还在空腹血脂水平(胆固醇、HDL-C、LDL-C和甘油三酯，这是心脏病和中风的危险因素)和罕见变异之间进行了外显子范围的关联研究，并在不同的位点上发现了许多相关变异，包括APOC3和APOB。
此外，基于基因负荷的功能丧失变异和脂质水平之间的关联检测在已知的脂质相关基因位点(包括CD36)中发现了新的罕见等位基因，以及与G6PC的新关联，G6PC在过去曾与糖原储存疾病Ia型有关。
研究人员还在9个编码脂质修饰药物靶点的基因中寻找脂质水平和功能丧失变异之间的联系。这种变异的携带者被称为“人类淘汰者”，预计会模仿拮抗药物的作用。事实上，研究人员可以验证几种降脂药物的作用，并预测它们对目标的副作用。他们写道，这种方法可能“潜在地揭示先前未知的治疗发展靶点”。
最后，研究小组研究了外显子组数据中临床可操作变异的患病率，考虑了76个基因，包括美国医学遗传学和基因组学学院推荐的56个基因和20个额外的基因。总的来说，13%的参与者，或近7000人，在这些基因中含有致病或可能致病的变异。在这些患者中，研究人员选择了1415名试验组患者进行CLIA验证并回顾其结果。总的来说，他们在49个个体中发现了43个可报告的变异，占试验队列的3.5%。
其中，65%的人在EHR中有与预测疾病一致的临床特征，但只有14%的人有正式的诊断，另有53%的人的诊断与疾病的临床特征一致。因此，作者写道，这些结果“证明了基因组学指导临床护理在大部分未被选择的临床人群中的潜力。”
在他们的第二篇论文中，研究人员专注于一种特殊的遗传疾病，即家族性高胆固醇血症，这种疾病仍未得到充分诊断，与冠状动脉疾病和中风有关。FH主要由LDLR、APOB和PCSK9基因突变引起。
总的来说，他们在229个个体中发现了这三个基因的35个已知和预测的致病变异，在这个队列中患病率为1:6 6。在基因检测之前，只有15%的FH变异携带者被诊断为高胆固醇血症或曾在脂质诊所见过，只有24%的携带者根据其临床EHR数据有资格进行此类诊断。研究人员发现，共有58%的FH变异携带者是活跃的他汀类药物使用者，但其中不到一半的人因此充分降低了LDL-C水平，这表明治疗不足。
FH变异携带者发生冠状动脉疾病的风险显著增加，尤其是LDLR功能丧失突变者。然而，正如研究人员指出的那样，目前还没有基于基因型的高脂血症治疗指南。
研究结果“证明了国家精准医疗计划计划的大规模测序的潜在临床效益，”作者写道，并指出“作为一种高度可修改的遗传疾病，FH是实施结果返回计划的理想起点。”