纽约(基因组网)-医疗保险和医疗补助服务中心为下一代癌症测序小组的国家覆盖决定草案(NCD)收到了大约300条公众评论，其中大多数批评它限制太大。
一个没有得到太多关注的观点是，CMS草案的覆盖决定可能不够严格，而且根据NGS小组的结果，该政策可能会增加超说明书药物的使用，从而对患者不利。
瑞典癌症研究所(Swedish Cancer Institute)胸部肿瘤项目的医学主任霍华德·韦斯特(Howard West)说，如果这份非传染性疾病草案如其所写，将使他的病人更容易进行广泛的基因检测。他认为NGS检测在某些情况下是有价值的，比如非小细胞肺癌，有多种分子治疗方案表明它们对患者有益，但在晚期患者中获取足够的组织进行重复基因组检测具有挑战性。
但NGS尚未证明其作为护理标准的价值，他说，NCD草案的风险暗示，这项技术实际上有强有力的证据支持今天的广泛使用。vwin德赢ac米兰合作
他说:“尽管学术界、工业界和政界领导人对分子检测和精准医疗进行了令人窒息的炒作和自我感觉良好的宣传，但事实仍然是，除了已经确立的作用和绝对应该进行检测的个体标记之外，没有证据表明对一个人群进行广泛的基因组检测会给该人群带来更好的结果。”
CMS发布了草案非传染性疾病去年，该公司与美国食品和药物管理局(fda)同时审查了Foundation Medicine旗下的FoundationOne CDx。在评估了基金会提交的数据并调查了关于NGS检测在癌症中的应用的已发表文献后，该机构去年提出了一项政策，该政策不仅适用于基金会的检测，而且适用于所有用于复发、转移或晚期IV期癌症患者的NGS小组。
CMS提出了NGS癌症小组获得医疗保险覆盖的三种途径。该机构表示，它将为获得FDA上市前批准(PMA)的小组中的遗传标记提供全面覆盖，作为一种伴随诊断，其中测试是安全有效使用药物所必需的。对于没有CDx状态的标记物，但FDA已批准或批准与其他信息一起用于患者的治疗计划(例如纪念斯隆凯特琳癌症中心的468基因癌板MSK-IMPACT)， CMS愿意在实验室收集前瞻性注册表中的患者结果时，通过证据开发(CED)授予覆盖范围。
最后，对于实验室开发的测试，没有FDA的许可，是在clia认证的实验室进行的-市场上的大多数测试- CMS建议当测试被包括在国家癌症研究所国家临床试验网络研究中时进行CED。CMS在1月17日前接受了公众对该提案的意见，并将于2月28日(周三)发布最终决定。
大多数患者、肿瘤学家和基因检测代表实验室已经告诉了机构书面的覆盖提案将通过限制NGS肿瘤分析来伤害癌症患者，并要求CMS扩大其覆盖标准。他们希望CMS为NGS癌症分析付费，即使测试没有得到FDA的批准/批准，覆盖患者一生中不止一次的测试，放宽注册要求，并扩大CED下符合条件的研究类型。
然而，一些人担心，非传染性疾病仍然会使公众健康处于危险之中，因为像基金会这样的测试还没有证明，对晚期癌症患者进行这些小组中的大多数基因测试，并根据结果指导治疗，对他们有益。“FoundationOne CDx面临的问题不是它是否包含一些有用的测试(例如黑色素瘤中的BRAF)，”俄勒冈健康与科学大学的血液肿瘤学家维奈·普拉萨德在一份报告中写道肿瘤学年鉴评论本月，他批评了NCD草案。“但(该小组)是否能在目前对特定癌症的少数可操作基因的测试之外提供益处?”
尽管CMS建议仅对FoundationOne CDx上少数fda批准的遗传标记进行完全覆盖，但这些标记的流行表明，许多癌症患者将得到覆盖CDx适应症的阴性结果。例如，在该小组测试的晚期NSCLC患者中，预计有10%至20%的患者会出现EGFR突变(使用EGFR抑制剂治疗的患者中，多达50%的患者会出现T790M耐药突变);大约5%的人会有ALK突变;3%的人会有BRAF突变，并接受FDA批准的分子定义适应症药物。
对于这些标记物检测呈阴性的患者，基金会仍将报告患者可能在300多个基因中存在的其他突变，以及微卫星不稳定性和肿瘤突变负担评分。他们的医生将能够使用这些信息来决定是否开标准的化疗、姑息治疗、免疫疗法或靶向药物，包括那些可能没有被fda批准的特定生物标志物亚群。
基金会首席医疗官文森特·米勒(Vincent Miller)不同意根据FoundationOne CDx结果撰写的NCD草案将导致有害的超说明书处方。他提醒说，CMS建议只对晚期癌症患者进行检测，其中许多人已经别无选择。米勒说:“除了极少数情况外，转移性癌症是无法治愈的，治疗方法非常糟糕，而且非常昂贵。”“许多疾病状态都没有被批准的治疗方法……所以，背景至关重要。”
此外，即使有标签外的治疗方案，CMS也可能不同意为这些治疗支付费用。米勒说:“这通常是由付款人掌握的。”“要做到这一点并不容易。”
对一些人来说，NCD草案最令人失望的是其CED提案，他们认为该提案过于狭窄、成本高昂，无法培养一个学习型医疗保健系统，收集患者在精准肿瘤学方法上的经验，并提高对什么有效，什么无效的理解。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)首席医疗官理查德·席尔斯基(Richard Schilsky)说:“我不准备说精准医疗要么取得巨大成功，要么惨败。”“这是一种正在开发中的治疗策略，有足够的科学依据和初步的临床经验来继续研究。我的问题在于，它在任何机制之外的广泛应用，都无法从你的所作所为中学习。”
炒作和希望
精准医疗的宣传和希望在肿瘤学领域最为明显，因为风险很高，药物价格昂贵，而且患者有动力获得最新的治疗进展。在精准医疗方面，FDA已经批准了针对罕见分子标记驱动肿瘤的患者的最具针对性的治疗方法，并于去年批准了免疫疗法Keytruda (pembrolizumab)的首个泛癌症适应症。
美国食品药品监督管理局(FDA)正在批准更多需要进行伴随测试的药物，以确定最佳反应者，制定指南的组织现在支持对几种癌症适应症的多种标志物进行测试。Miller说，由于晚期癌症患者通常缺乏足够的组织来承受多次单一标记物测试，因此该领域向更多的NGS分析方向发展是有意义的。“如果没有全面的基因组分析，你怎么做到这一点?”他假设道。米勒补充说，FDA对FoundationOne CDx的批准“不仅说明了我们的现状，也说明了该领域的发展方向。”
越来越多的人采用NGS对Foundation公司来说是件好事，Foundation公司负责推广FoundationOne CDx和其他NGS测试。今年1月，该公司初步报告称，去年医生订购了67,375项临床试验，比一年前增长54%，并预计2017年临床试验收入为5310万美元，比2016年的3810万美元增长39%。
对CMS NCD草案的大多数评论表明，有很多肿瘤学家已经为他们的患者订购了NGS测试，并基于他们在一些患者身上看到的影响支持其扩大使用。“每个晚期癌症患者都有权获得充分知情的治疗计划，”犹他州医院系统Intermountain Healthcare的精确医学和精确基因组学执行董事林肯·纳陶德(Lincoln Nadauld)说。“在这个时代，全面的信息包括全面的基因组分析。”
这就是Intermountain所提供的，在那里，患者对精准肿瘤学有显著的反应，但也有患者对治疗没有反应，这是纳多德和他的同事根据特定的基因组改变所预测的。“当这种情况发生时，患者很难接受，”他说。“这对供应商来说也很困难。”
纳多德回忆起一位年轻的转移性乳腺癌患者，她的肿瘤发生了基因组改变，这表明她将受益于一种新的免疫疗法。这名患者已经在其他标准疗法中失败，接受了免疫疗法，但她没有像医生根据基因组肿瘤分析预测的那样做出反应。她的癌症进展很快，最后去世了。
Nadauld说:“在这个病例中，文献和其他地方都有证据表明，病人有很好的机会做出反应，但不幸的是，她没有。”这不仅是对精准医疗的警告，也是对所有癌症护理的警告。我们根据现有的最佳证据开出治疗处方，但我们知道每个患者都是不同的病例，仅仅因为以前的临床证据表明某种治疗方法将是有效的，并不意味着它将适用于特定的患者。”纳多德强调了这一点Intermountain与其他几家医疗保健机构合作，正在肿瘤精确网络中收集和共享患者在分子知情治疗方面的数据，这样医生就可以在治疗患者时使用这些信息。
现在有许多观察性和病例对照研究表明，接受分子靶向治疗的患者比没有接受的患者病情好转。纳多德和其他在Intermountain的人发表了一项研究去年，在2013年7月至2015年1月期间，36名在Intermountain精准肿瘤项目中接受靶向治疗的患者与36名在5年内接受标准化疗或最佳支持治疗的历史对照组进行了比较。研究人员在肿瘤学实践杂志在基因组检测结果指导下接受靶向药物治疗的患者平均无进展生存期为22.9周，而对照组为12周。
但像这样的研究并没有说服怀疑论者，ngs引导的治疗对癌症患者来说一定比标准治疗更好。在韦斯特对已发表文献的调查中，他看到了大量的回顾性分析，使用人为制造的终点来让靶向治疗看起来更好的研究，以及精心挑选的轶事报道，这些报道总是没有提及需要对多少患者进行基因组测试才能找到具有可操作结果的患者。
“保险范围和报销不是n- one决策;它们是人口层面的决定，这就是为什么收集轶事，无论多么引人注目，数量多么庞大，都不能保证它们都是正确的，”报销和监管政策专家吉里什·普恰说。(普查是医疗保险承包商Palmetto的实验室科学主管，也是开发非侵入性筛查技术的Freenome公司的首席医疗官，但他对本文的评论不代表这些组织。)vwin德赢ac米兰合作
ClearView Healthcare Partners最近调查了12位商业计划的医疗总监，这些计划总共覆盖了4400万人(占美国人口的14%)。这些医学主任中大约有一半表示，他们目前不覆盖NGS肿瘤分析测试，而另一半则表示，他们只根据具体情况覆盖NGS测试。虽然接受调查的支付人表示，他们将遵守医疗保险管理医疗覆盖生命的NCD，但医疗主管对CMS的覆盖范围决定可能如何影响他们的商业计划更加谨慎。一些人对CMS用于起草NCD草案的过程表达了强烈的保留意见，并且缺乏数据表明NGS小组在癌症人群中具有广泛的临床用途。
大约一半的受访者表示，在短期内他们不会将其商业计划与NCD草案中的建议相一致，另一半受访者表示愿意覆盖fda批准的NGS面板，用于支持的生物标志物应用。只有少数计划表示愿意比CMS提案更广泛地涵盖NGS测试，例如，与注册或临床试验无关的实验室开发的测试。然而，在未来的一到两年内，接受ClearView调查的医疗主管中，约75%的人表示，他们预计肿瘤NGS检测的商业覆盖范围将与CMS政策保持一致，而其余的人则认为，他们仍将只覆盖检测已显示临床效用的特定适应症。
普恰说:“在我看来，覆盖范围和报销要求总的来说，在特定患者群体中使用一种药物、检测或任何策略比现有的护理标准更有效和/或更具成本效益。”
Prasad认为CMS应该要求基金会在随机对照研究中证明其NGS小组的临床效用，在他的肿瘤学年鉴评论中，他甚至建议了两种研究设计，可以在合理的时间框架内进行，而不会产生过高的成本。
他还很快指出，唯一一项调查ngs引导癌症治疗益处的随机对照研究，湿婆的研究表明，与对照组相比，匹配分子靶向治疗的患者并没有经历改善的中位无进展生存期，但有更严重的不良事件。虽然专家们批评SHIVA是精确肿瘤学方法的一个有缺陷的测试——因为研究中的患者接受的是单一靶向药物，而不是可以研究多种分子肿瘤驱动因素的联合治疗——但事实是，精确肿瘤学项目发现将患者与靶向治疗相匹配具有挑战性。
患者通常没有足够的肿瘤材料进行评估，NGS小组检测的标志物通常发生在罕见的癌症子集中。即使患者与药物匹配，药物也可能无法获得，患者可能不符合研究的入选标准，有时晚期癌症患者在测试结果或药物可用之前就去世了。
回顾性分析发表去年JCO精准肿瘤学在MD安德森癌症中心接受治疗的患者的研究发现，在大约1400名分子分析患者中，只有大约27%的患者接受了匹配的靶向治疗。在这项研究中，匹配的患者比不匹配的患者有更好的结果(包括更长的总生存期)，尽管West指出，这些研究中看到的益处在很大程度上是由于患者匹配了已经成为标准治疗的靶向药物。
他说:“这就像是说中了彩票的病人比中了彩票的病人赚的钱更多。”“你没有证明买彩票总体上能带来更好的结果。”
同时，在NCI的MATCH试验在美国，有近6000人接受了NGS测试的基因组筛查，但约有1000人的基因组异常与靶向治疗组相匹配，不到700名患者最终加入了其中一个治疗组。然而，与靶向治疗相匹配并不意味着患者会从治疗中受益，这是SHIVA和另一项名为《柳叶刀》的研究所建议的麝香在这项研究中，1000名患者中约有200人接受了基于基因组改变的靶向治疗，只有22人的肿瘤缩小。
West指出，除了标签上的靶向治疗或具有令人信服的早期临床证据的突变结果外，他经常看到测试报告仅根据药物的作用机制或临床前数据提出治疗方案。
在缺乏临床实用证据的情况下，对所有晚期癌症患者进行这些其他标志物的测试将使他们受益，West说，如果NGS测试导致肿瘤学家开出具有明显毒性的靶向药物，而不是更成熟的标准治疗，那么患者很可能会受到伤害。他说，另一个可能的结果是，CMS提出的覆盖政策可能会增加成本，而不会改善患者的结果，因为检测将促进过度使用选择不当的药物，每年的治疗费用可能超过10万美元。
“我们没有无可辩驳的证据证明普遍的NGS测试是有害和浪费的，”韦斯特说。“但我们也没有证据表明，超出有限数量的既定标记的测试应该被作为标准。与其让FDA和那些有职业动机推动它的人说我们应该相信它会更好，我们应该认识到它绝对不会以任何有意义的方式改善临床结果，而只会增加成本和/或对患者造成净伤害。”
意想不到的后果
在FoundationOne CDx的风险/效益评估中，FDA观察了其在数千个来自多种肿瘤类型的样本中测量四类基因组改变(以及微卫星不稳定性和肿瘤突变负担评分)的分析性能。为了获得CDx标记的上市前批准，基金会必须将其检测方法与fda批准的其他伴随诊断方法进行比较。
全国公认的医疗保险政策专家布鲁斯·奎因指出，FDA审查文件for FoundationOne CDx指出了对分析有效性的广泛评估，但根据该机构的审查文件，它在风险/效益评估中没有考虑到该小组中数百个非CDx基因的临床影响。与此同时，在NCD草案中，CMS也没有说明对这些其他基因的检测是否在临床上有用。
奎因说:“他们详细地写了一篇关于临床应用的文献综述，但当他们完成时，CMS得出的所有结论是，由于某些遗传标记与[治疗相关的]结果相关，它们在上市前获得了批准，因此该测试是覆盖的。”“就像FDA一样，他们没有对小组中其他数百种基因的效用做出任何断言或声称。”
“作为一个社区，我们试图回答的核心问题是:与护理标准相比，在患者群体中，例如那些复发性、转移性或晚期IV期癌症患者中，肿瘤突变分析是否能改善健康结果、患者安全性和/或生活质量，”Putcha假设。“一项试图回答这个问题的研究当然也可以帮助(我们)了解肿瘤突变分析与护理标准对总护理成本的经济影响。”
在最近白皮书，奎因提供了保险提案可能花费支付人的粗略估计。假设有8万至13万名晚期癌症患者符合CMS对其中一种CDx标记物进行NGS检测的覆盖标准，并假设CMS使用CPT代码81455(描述评估51个或更多基因的测序板，定价2920美元)，该机构将支付2.3亿至3.75亿美元。
与此同时，假设有10万到15万名晚期癌症患者有资格获得证据开发的覆盖，如果他们在非cdx标记物中有突变——尽管Quinn怀疑CED基础设施能否扩大到这一水平——CMS的最大成本在2.9亿美元到4.35亿美元之间。
通过提交注册中心来寻求证据开发覆盖的实验室也可能会产生与收集CMS要求的数据相关的重大成本。奎因认为，CMS登记提案中最具争议的部分之一，是一次NGS测试的2920美元医疗保险报销与每年1万美元的RECIST成像账单之间的鸿沟，这可能源于根据NGS结果跟踪患者对治疗的反应。
这可能会阻止NGS检测实验室追求这种CED途径，特别是如果他们已经在关键癌症人群中获得了医疗保险对CDx生物标志物适应症的覆盖。这将意味着，根据小组中的其他标记物获得超说明书药物的患者可能不会将他们的数据收集到注册表中，以跟踪他们是否受益于该策略。
这也可能给患者带来巨大的经济不确定性。基因组网采访的肿瘤学家说，保险公司最初确实不愿为基于NGS测试的超标签药物支付费用，但很多时候，在与医生讨论后，他们会改变主意。但正如奎因在他的白皮书中指出的那样，如果非处方药处方作为这种非传染性疾病的意外后果急剧增加，医疗保险承包商可能会在覆盖这些治疗方面采取更强硬的立场。“晚期癌症患者及其家人是否会明白，CMS已经覆盖了这项测试，因为它有广泛的基因组报告，但CMS可能会拒绝覆盖基因测试指向的药物?”奎因疑惑。
更大的风险
ASCO的Schilsky承认，当谈到精确肿瘤学时，该领域充满了积极的轶事。他说:“这些轶事证明了一个概念，即如果你找到了正确的靶点和正确的药物，就会发生惊人的事情。”“问题是我们不经常有正确的靶点和正确的药物。因此，这种了不起的事情只发生在极少数病人身上。”
然而，Schilsky认为，由于CMS的NCD提案，超说明书处方失控的风险很小。他说，CMS在没有获得FDA许可/批准的情况下覆盖实验室开发的测试，以及付费或不愿覆盖超标签治疗的有限方式，“应该限制它”。
如果一些患者确实接受了基于FoundationOne CDx的非适应症治疗，那么这种测试已经通过了FDA的审查，这一点让人放心。Schilsky说:“人们可以争论通过FDA是否能保证高质量的检测，但这个过程涉及严格的审查，并设定了高标准。”“基础医学通过了这一过程，他们已经赢得了推广他们的测试并获得报酬的权利。”
Schilsky发现CMS NCD草案最大的问题是，该机构的证据开发提案只支付非fda批准/批准的测试，这些测试是nci赞助试验的一部分。ASCO已写信给CMS建议还包括在研究性新药(IND)申请下进行的商业赞助试验，以及由非营利研究机构和基金会进行的IND或IND豁免试验。
Schilsky说:“这将允许更多的临床试验参与CED，这将是一件好事。”这种扩展将包括由ASCO发起的一项名为TAPUR的非随机篮子研究，该研究基于NGS小组的结果，正在调查市售癌症药物的安全性和有效性。
去年11月，ASCO宣布TAPUR已经招募了500名患者，涉及16种靶向治疗，在对palbociclib单药治疗无效后，关闭了CDKN2A缺失或突变的胰腺癌患者的研究小组，但根据他们对治疗的反应扩大了具有相同标记物的肺癌患者的队列。
像这样的研究正在全国各地的机构进行，尽管许多不符合CMS的NCD标准草案，但其中的学习可以进一步告知精准肿瘤学的广泛用途。Nadauld承认:“在这一决定下，超说明书处方的风险将继续存在，并且可能会增加。”他指出，Intermountain正在考虑“所有相关途径”，以确保其内部执行的NGS癌症小组得到广泛覆盖。
“但更大的风险是，”他说，“我们可能无法从了解这些患者对这些超适应症治疗的反应中获益。”