纽约——欧洲议会对……的规定缺乏明确性在体外行业观察人士警告称，预计将于明年生效的诊断医疗设备，可能会极大地破坏肿瘤学家获得伴生诊断的能力。肿瘤学家在为患者开出癌症治疗处方时依赖伴生诊断。
总部位于英国的医疗技术公司Diaceutics和vwin德赢ac米兰合作行业利益集团几个月来一直在敲响警钟，称实验室、IVD制造商和欧盟成员国的医疗系统将无法在2021年5月26日之前满足新的监管框架，该框架被称为IVDR的简称。虽然IVDR (欧盟法规2017/746)是在2017年通过的，有一个5年的过渡期，药物和诊断行业团体和癌症患者倡导者要求欧盟委员会将实施时间再推迟一年，并在要求方面分阶段实施，例如由第三方合规组织(称为通知机构)进行审计。
到目前为止，欧盟委员会(European Commission)一直坚持在八个月内实施新规定的时间表，这引发了人们的担忧，即这对癌症患者接受生物标志物检测和基于这些检测结果的治疗的能力意味着什么。“从目前的情况来看，明年5月的医疗管理确实有可能发生一场灾难，”Diaceutics的科学运营团队负责人戴夫·斯玛特(Dave Smart)说。
医疗技术贸易组织MedTvwin德赢ac米兰合作ech Europe最近预计如果欧盟委员会不立即解决缺乏IVDR基础设施和实施时间表的问题，目前已上市的ivd将有22%到76%会流失给欧盟和全球卫生服务的患者。Diaceutics还估计，由于明年实施IVDR，大约70%的ivd可能无法使用。
大多数肿瘤学家可能没有充分认识到IVDR可能会如何影响他们的实践，而那些描述了大多数机构实验室在缺乏指南和欧盟委员会支持的情况下如何满足法规的不确定。巴塞罗那瓦尔德希布伦肿瘤研究所(Vall d'Hebron Institute of Oncology)的肿瘤学家、欧洲医学肿瘤学会(European Society for Medical Oncology)转化研究和精准医学工作组主席华金·马特奥(Joaquin Mateo)说:“执业肿瘤学家对新的IVDR法规将如何影响我们安排和解释检测结果的方式知之甚少。”
悬而未决的监管问题阻碍了意大利南部最大的研究和临床癌症中心Istituto national Tumori - Fondazione Pascale (INT-Pascale)制定详细的合规和测试准入计划。事实上，根据INT-Pascale的细胞生物学和生物治疗部门的负责人尼古拉·诺曼诺(Nicola Normanno)的说法，“尽管IVDR的实施迫在眉睫，但大多数实验室仍然没有一个如何应对诊断测试新法规的计划。”
但在诺曼诺看来，无论从现在到2022年5月之间发生什么，对病人的护理都必须继续。Normanno表示，如果IVD制造商无法及时满足IVDR法规，导致意大利缺乏批准的测试套件，他的机构将继续进行内部实验室测试，这些测试已经得到内部验证，并在外部质量评估项目中确立了性能。”我相信这将是大多数意大利(实验室)的态度，”他补充道。
可接受的理由
IVDR取代了目前的IVD指令98/79/EC (IVDD)，根据该指令，大多数IVD制造商可以合法地销售他们的测试后，他们符合欧盟法规，并贴上“CE标志”符号，以表示自我认证。新的IVDR将为大多数ivd带来更严格的监督，包括分子诊断，这样以前能够通过自我认证过程启动测试的测试制造商将必须由指定的通知机构进行审计，以确保他们的测试符合法规并获得CE标志。
根据IVDD，大约8%的ivd(约3300项测试)需要来自22个通知机构的证书。一旦IVDR生效，欧洲医疗科技估计近80%的ivd——超过24300次测试——将需要来自通知机构的证书，但到目前为止，只有6个等合规组织已获指定为市面上的ivd清关。
IVDR还将对实验室开发的测试实施新的规定，IVDR将其定义为“仅在联盟建立的医疗机构内制造和使用的设备”。这类测试必须表明符合一般安全和性能要求，进行这些测试的卫生机构必须在欧盟设立，并符合国际公认的实验室标准(ISO 15189)。但是对于实验室来说，IVDR最大的障碍可能是实验室开发的测试/分布式工具包等价要求。
从明年开始，IVDR将要求实验室采用ce标记的IVD检测，或者以书面形式“证明”接受特定内部检测的目标患者群体的需求无法由市场上已经存在的“同等”IVD试剂盒满足。Diaceutics最近调查了其DXRX网络内于2020年1月至6月对非小细胞肺癌患者进行PD-L1检测的116家病理学实验室，发现法国、德国、意大利和西班牙四个欧盟国家多达62%的实验室可能难以满足实验室检测/IVD试剂盒的等价要求。
如果检测结果显示，NSCLC患者的肿瘤中PD-L1表达水平很高，那么医生就更有信心从昂贵的免疫肿瘤药物中获益，比如pembrolizumab(默克公司的Keytruda)和nivolumab (Bristol Myers Squibb的Opdivo)。Diaceutics的分析显示，鉴于某些国家的肿瘤学家依赖于内部检测，如果实验室无法证明维持这些检测是合理的，就可能严重干扰对PD-L1检测等伴生诊断的获取。
在扫描英国和四个欧盟国家的PD-L1检测版图时，Diaceutics发现，英国和西班牙的肿瘤学家主要使用IVD试剂盒，而法国、德国和意大利的供应商更多地依赖实验室开发的检测或实验室为内部使用而修改的试剂盒。在这五个国家中，使用最广泛的ce标记PD-L1 CDx试剂盒是Agilent公司的Dako 22C3 pharmDx检测和Roche公司的Ventana SP263检测，这可能是因为它们被批准作为NSCLC免疫疗法的配套测试。
这五个地区71%的实验室可以使用Ventana平台，46%的实验室可以使用Dako检测，18%的实验室使用的免疫组织化学平台与IVD配套试剂盒不兼容，因此被认为是实验室开发的测试。这些实验室将不得不证明他们继续使用内部测试，转换到ce标记的IVD试剂盒，或停止测试。
斯玛特说，有传言说还有第四种替代方案，那就是继续测试，直到主管部门打电话来。他说:“我不确定一些实验室是否会尝试这种方法，我们当然不会建议这样做。”“该规定明确指出，对不合规行为的制裁应该‘劝阻’。”
即使采用IVD试剂盒的实验室在IVDR中有ce标记，常见的调整和改变，例如使用与试剂盒制造商不同的试剂，也会使测试不符合法规要求，并被认为是需要说明使用理由的实验室测试。虽然实验室经常对IVD试剂盒进行这些类型的更改，以节省成本，但法规并没有将成本作为使用实验室测试来替代ce标记的IVD试剂盒的有效理由。
斯玛特说:“我不确定这是否得到了应有的广泛认可。”“很多地方会认为他们没有问题，(因为)他们在运行(ce标记的)IVD试剂盒。他们并不是。”
事实上，IVDR并没有详细说明卫生机构可以提供什么可接受的理由来维持其内部测试。例如，如果一家机构能够证明其实验室测试在检测生物标志物方面比市场上ce标记的IVD试剂盒更敏感，但该机构不能证明这种增加的敏感性显著改善了癌症患者的靶向治疗结果，监管机构会接受这种理由吗?
如果一个机构显示，在旧法规下标有ce标志的IVD试剂盒还没有在IVDR下获得认证呢?监管机构是否会允许该机构继续向患者提供其实验室测试，直到通知机构认证了IVD试剂盒?“我们不知道，”斯玛特说。“欧盟委员会(European Commission)仍然没有给出任何指导。”
此外，监管机构还没有明确定义关键术语。例如，他们需要提供更多的细节，说明什么时候内部实验室测试和ce标记的IVD试剂盒对一组患者来说是“等效的”，并解释如何描述患者群体。
作为最近报道在精准肿瘤学新闻的姊妹刊物360Dx中，一大批实验室似乎要么不知道这些IVDR要求，要么基本上没有准备在截止日期前满足它们。根据其PD-L1 NSCLC测试调查，Diaceutics估计，德国、法国、意大利以及西班牙50%的实验室将无法提供理由，将不得不停止提供实验室开发的测试;15%的人将能够符合要求，其余的人将切换到有ce标记的IVD(如果有的话)。
“我们假设，如果(实验室)不能使用(内部测试)，他们可以过渡到使用商业可用的测试，或试剂盒测试，”Smart说。“但我们现在看到……可能会损失大量可用的试剂盒。如果(机构)不允许使用实验室开发的测试，没有试剂盒可以回填，他们将如何进行测试?”
如果没有“同等”的IVD试剂盒，那么拥有iso认证实验室和程序的意大利IND-Pascale公司将继续进行经过良好验证的内部实验室测试。诺曼诺说:“在缺乏IVD面板的情况下，我们将继续使用经过多年工作验证的技术，因为我们肯定不能停止诊断活动。”
在荷兰，公主Máxima儿科肿瘤中心的肿瘤学家们并没有意识到随着IVDR的最后期限越来越近，即将面临的测试获取挑战。癌症中心诊断实验室的负责人巴斯蒂安·托普斯(Bastiaan Tops)乐观地认为，他的机构可以继续使用实验室开发的检测方法，或者在有ce标记的IVD试剂盒时及时提供，这样他的同事们就不会在患者护理中“注意到任何差异”。
Tops的实验室主要进行实验室开发的测试，包括全外显子组和RNA测序等分子测试。鉴于IVDR的测试等效性要求，他表示，当ce标记的IVD试剂盒具有与内部实验室测试相当的性能时，癌症中心切换到试剂盒是没有问题的。他说:“然而，儿童肿瘤领域发展非常迅速，所以问题是制造商是否能够跟上并及时调整他们的测试?”
对NGS面板的影响
人们担心IVDR将如何影响癌症患者的精准治疗生物标志物测试访问是已经不公平整个欧盟成员国这是由于缺乏平行药物和伴随试验审批项目，以及缺乏生物标志物检测的地区预算等因素造成的。虽然欧盟的大型学术机构正在采用内部的下一代测序小组，可以一次性识别许多治疗靶向生物标志物，而不是顺序的单基因分析，这些小组的广泛可用性取决于政府支付的覆盖范围。在许多欧盟成员国，由于支付方的成本效益考虑，从商业实验室(如基础医学和保障健康)获得NGS面板同样受到限制。
尽管存在这些障碍，欧盟的肿瘤学家和癌症研究人员仍支持增加NGS小组的使用。ESMO，欧洲领先的肿瘤医学专业组织，去年推荐医生常规检测非鳞状非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胆管癌患者的大的多基因NGS检测，如果做大的增加成本比小的检测是“可以接受的”。像Normanno这样致力于在国家和国际范围内推进精确肿瘤学的肿瘤学家，想知道IVDR法规将如何影响内部NGS小组的可用性。
“情况很复杂，因为仍然没有足够明确的[IVDR]要求能够继续使用非ivd面板。对于我们用于临床实践和临床研究的一些NGS检测小组，生产公司已经计划获得IVD认证，”Normanno说，他是ESMO NGS检测指南的作者之一。“在澄清如何进行之前，我们将继续使用我们已经进行了有足够数量样本的内部验证和通过参与外部质量评估计划进行外部验证的小组。”
Diaceutics的Smart预测，拥有认可的实验室进行内部NGS检测的癌症机构可能能够证明市场上没有其他类似的IVD试剂盒，并在新的监管制度下继续进行这些检测。“NGS与其他ivd相比，面板作为实验室开发的测试可能是最容易的，”他反思道。“虽然试剂盒和仪器有很多重叠之处，但分析管道、标记物和(覆盖范围)深度……都趋于不同。”因此，如果有人将IVDR法规中的“等效”解释为“相同”，Smart表示，实验室可能不需要证明使用内部NGS面板是合理的，因为“几乎所有”门店(板)在某种程度上与其他所有人都不同总会在包括商业上可用的测试。”
MedTech Europe和Diaceutics预测，由于IVDR的实施面临挑战，学术癌症中心内部的NGS小组可能会缓解一些IVD CDx试剂盒的短缺，但这并不一定会帮助更多依赖于商业实验室的单基因检测的非学术机构。马特奥说，例如，在西班牙的加泰罗尼亚，五所地区大学医院将获得资金，在一年左右的时间内进行内部NGS小组测试。然而，目前还没有一个全国性的NGS小组测试的通用获取计划，他补充说，可操作的生物标志物很大程度上是通过单基因配对测试来确定的，这很可能再次被IVDR破坏得更多。
实验室检测/IVD检测试剂盒的等价要求向Diaceutics的Smart表明，欧洲监管机构存在一种误解，认为IVD试剂盒比实验室开发的检测试剂盒质量更高，这可能是因为试剂盒是根据特定的质量控制标准开发的。斯玛特说:“我们都知道套件因为质量问题而被撤出市场的案例。”“基本概念是有缺陷的，如果有适当的监管，没有理由说实验室测试不能达到(比试剂盒)同等甚至更高的质量标准。”
“会有后果的”
6月报告为欧盟成员国和欧盟委员会提供IVDR实施建议的医疗设备协调小组的负责人说，如果制造商和实验室要在明年之前遵守规定，迫切需要对伴随诊断和实验室测试的新监管要求提供指导。Diaceutics首席执行官Peter Keeling说:“虽然IVDR法规的精神应该得到支持，但欧洲的实验室社区没有得到充分的支持，以应对保持关键患者测试流动所需的最后期限和工作量。”他补充说，虽然该公司试图在DXRX网络内支持其实验室和诊断合作伙伴，但行业参与者和政界人士需要更多地关注这个问题。
可能是由于竞争的原因，并没有多少IVD制造商公开详细说明他们在准备IVDR最后期限的测试管道时可能面临的挑战，而许多大型制药公司似乎仍在评估法规对其药物管道的潜在影响。Smart建议说，这使得提高认识和说服监管机构推迟实施IVDR变得更加困难。一些制造商已经透露，他们的测试套件，包括PD-L1和其他IHC配套测试，将会及时审核和认证。Smart说，但许多中小型制造商似乎“甚至连排队的机会都没有”，甚至还没有开始认证程序。
Smart说，考虑到多个利益相关者——Diaceutics、欧洲制药工业协会联合会、欧洲癌症患者联盟和MedTech Europe——已经表达了对医疗保健行业在最后期限前无法满足IVDR规定的担忧，并要求推迟，欧盟监管机构不可能不知道这些问题。事实上，他敦促利益相关者继续发出声音。“如果(监管机构)完全反对推迟，就必须让他们意识到这一点会有后果的,”他说。
Diaceutics警告说，IVDR实施的影响，特别是推动机构实验室从内部测试过渡到ce标记的IVD工具包的要求，可能会增加他们的成本，并削弱他们推出新的创新测试的能力最近的一次白皮书．
在同一篇论文中，该公司表明，27个欧盟成员国对实验室测试使用的监管不明确和限制可能意味着258,299例转移性NSCLC患者中的42,544例，或16%的基因改变如EGFR、BRAF、ALK、ROS1和NTRK，以及PD-L1高表达的患者可能无法得到适当的治疗。如果由于IVDR规定，只有10%的实验室检测不再可用，这将影响4254名非小细胞肺癌患者接受个性化治疗的能力，导致药品收入损失超过3.29亿欧元(3.8亿美元)。Diaceutics估计，如果欧盟不再提供25%的实验室检测，对制药公司收入的影响可能会增加到8.23亿欧元，这将使11636名患者面临无法获得适当治疗的风险。
由于IVDR的实施面临挑战，Diaceutics可以预测其他类型肿瘤的患者，如卵巢癌和乳腺癌，在进行伴随试验和分子靶向治疗时可能面临类似的困难。“你能想象……如果HER2测试(针对个性化乳腺癌靶向治疗)因为很多都是实验室测试而遭受重创吗?”斯玛特说，她预测明年5月实施IVDR不仅可能对癌症，而且可能对整个疾病环境产生可怕的影响。
“这不是夸张，”他继续说。“这可能会剥夺医生的大量医疗管理决策能力……并影响到全联盟的数百万人。”