纽约(基因组网)——在过去的十年里，随着基因组学研究改变了人们对癌症起源和持久性的理解，一些专家预测，有一天药物将基于驱动异常细胞的分子变化而获得批准，而不管这些细胞是在肺、结肠还是乳房。
美国食品和药物管理局(fda)本周批准了一种新的、组织不可知、生物标志物引导的针对默克公司(Merck) Keytruda (pembrolizumab)的适应症，证明了这些预测是正确的。药物、诊断和基因组学专家一致认为，FDA的行动虽然仅限于其他疗法失败的晚期患者，但代表着该领域对癌症治疗的看法发生重大转变的开始，并将精准医疗推进到一个新的阶段。虽然新的适应症没有得到fda批准的配套检测，但它将人们的注意力集中在对经过充分验证的诊断方法的需求上，以及来自Foundation Medicine、个人基因组诊断和Guardant Health等公司的下一代癌症测序检测。
默克研究实验室全球临床开发高级副总裁Roy Baynes说:“这种组织不可知、生物驱动的适应症已经成为现实。”“希望这对整个精准医疗领域都是有益的进步。”
“我一直认为基因组学将推动癌症的治疗方式，”路易斯·迪亚兹(Luis Diaz)说。他领导的这项研究提供了首个前瞻性临床数据，表明泛肿瘤适应症可能是Keytruda的现实目标。“但在这种情况下，它真的消除了癌症类型之间的界限，它的治疗完全基于基因组特征。”
fda加速批准Keytruda用于无法切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，其特征是高微卫星不稳定性或错配修复缺陷，在他们使用替代药物进展后。错配修复缺陷是一种使癌细胞无法修复复制过程中发生的DNA损伤，从而被基因突变淹没的情况。
约翰霍普金斯大学的研究人员说在1993年描述这种阻碍DNA修复的机制如何导致被称为微卫星的重复DNA区域的突变积累，并导致一种名为林奇综合征的遗传疾病，这种疾病会增加结直肠癌和其他癌症的风险。错配修复缺陷的结直肠癌的基因组突变比纠正机制完整的肿瘤多10到100倍。FDA估计，这些高突变肿瘤在5%的结肠直肠癌患者中很常见，在子宫内膜、胃肠道、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌和其他癌症中也有不同频率的发生。
几年前，随着基因组检测的日益普及和免疫治疗的进步，在JHU工作的Diaz开始注意到，与具有正常错配修复功能的患者相比，具有错配修复缺陷的患者对Keytruda等免疫疗法的反应似乎更好。他和一组研究人员对这一观察结果进行了前瞻性的测试研究涉及41名癌症患者结果显示，肿瘤中有数百到数千个基因突变的人比没有高突变肿瘤的人更有可能从Keytruda中受益。
Keytruda的工作原理是阻止t细胞上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1受体结合，从而阻碍癌细胞逃避免疫系统识别和攻击的机制。Diaz的团队假设高度突变的肿瘤细胞，例如具有错配修复缺陷的结直肠癌，更有可能产生被免疫系统识别的新抗原，可能对Keytruda反应特别好，
2015年,他们发表在新英格兰医学杂志有错配修复缺陷的结直肠癌患者中有40%对Keytruda有反应，但在没有这种基因组特征的结直肠癌患者中没有反应。有趣的是，七分之五患有其他类型癌症的患者对该药物也有反应。此外，78%的结直肠癌患者和67%的其他类型癌症和错配修复缺陷患者在20周内具有免疫相关的无进展生存期，相比之下，错配修复完整肿瘤的结直肠癌患者只有11%的免疫相关无进展生存期。Diaz和他的同事总结说，研究结果“显示了一种治疗特定类型肿瘤的方法，这种方法完全基于基因状态——也就是说，不考虑潜在的肿瘤类型。”
“这很不可思议。这是我们提出的一个概念，我们执行了它，我们通过慈善事业来支付，”迪亚兹说，他现在是纪念斯隆凯特琳医院实体肿瘤部门的负责人。“这导致了FDA历史上第一个基因衍生的泛肿瘤适应症。它包括成人和儿童。你知道吗，要考虑的事情太多了。”
的NEJM这项研究在没有制药公司支持的情况下进行，成本不到50万美元，而且在药品标签上有标注。虽然默克公司没有参与调查，但调查结果肯定引起了该公司的注意。Baynes说:“当我们开始看到结直肠癌患者以及其他类型肿瘤患者的高应答率的结果时，我们建立了一个相当可观的内部项目。”
默克公司与Diaz和他的同事进行了研究，最终获得了最新的批准。该公司向FDA提交了5项单臂研究的数据，涉及149名患者，这些患者患有15种实体肿瘤，其特征是微卫星高度不稳定或失配修复缺陷。在接受Keytruda治疗后，39.6%的患者出现了完全或部分缓解，78%的患者持续了6个月或更长时间。
根据Keytruda的标签，五项研究中149名患者中的135名患者的微卫星不稳定性和错匹配修复状态是通过本地实验室开发的PCR检测或免疫组化或两者前瞻性确定的。其余患者的微卫星不稳定性高状态在一个中心实验室通过PCR进行回顾性测定。
IHC检测检测四种错配修复基因(MLH1, PMS2, MSH2和MSH6)中的一种蛋白表达的丢失，PCR检测测量微卫星DNA片段长度的变化。尽管为了让晚期癌症患者接受Keytruda，他们必须对这些肿瘤特征进行测试，但该机构并没有等待fda批准新的适应症和伴诊诊断。该机构“不想限制这一领域，”迪亚兹说，“尤其是一种可能给那些标准疗法失败的患者带来革命性结果的疗法。”
一名FDA发言人说:“在Keytruda用于这种适应症的案例中，基于在不同的威胁生命的癌症患者中证明的结果的量级，这些癌症被确定为微卫星高或错配修复缺陷，FDA认为在没有批准的辅助诊断测试的情况下批准Keytruda是重要的。”
此外，IHC和PCR检测失配修复缺陷和微卫星不稳定性已经作为实验室开发的检测方法使用多年，指南机构建议对所有结直肠癌患者进行检测，以评估预后和筛查Lynch综合征。然而，Keytruda的最新适应症意味着，这种检测现在将更频繁地用于先前治疗失败的转移性癌症患者。在所有癌症患者中，约有4%(每年2.5万至3万名)患有微卫星不稳定。
还有更新的下一代测序测试用于确定微卫星不稳定性，以及NGS测试用于评估肿瘤突变负担，这是另一种识别基因组异常肿瘤的方法。“突变负担(测试)将是基因组引导免疫疗法的下一个迭代的一部分，”但它需要像微卫星不稳定性一样进行前瞻性评估，Diaz说。
基金会医学公司销售一种分析300多种癌症相关基因的NGS专家组，去年提交的数据从超过6万例患者的样本中发现，在错配修复缺陷的样本中，肿瘤突变负担特别高。贝恩斯引用这项工作，认为“肿瘤突变负担和免疫治疗反应性之间存在高度相关性”。
在默克公司努力识别对Keytruda最有反应的患者的过程中，该公司观察了肿瘤中PD-L1的表达和高突变负担，并筛选了30种癌症类型，用于II期研究的筛选。贝恩斯说:“我们已经宣布，其中25座火山的活动相当惊人。”“所以，这是一种很好的筛选方法，可以识别潜在的用途。”
根据研究显示，肿瘤表达PD-L1蛋白的晚期非小细胞肺癌患者对Keytruda更有可能产生反应，默克公司推出了这种情况下的伴发诊断药物。除了探索PD-L1表达作为Keytruda的预测标记外，默克公司还在研究可以确定肿瘤微环境中免疫抑制程度的基因特征，以及突变负担的各个方面。
“我们还会做更多的工作来完善诊断方法，”贝恩斯保证说。FDA加速批准了Keytruda的新适应症附带一个上市后的承诺要求默克公司在2019年6月之前提交基于ihc的诊断和基因检测的分析和临床验证数据，以确定错配修复缺陷肿瘤。
最新的批准对分子诊断公司来说是一个提振，这些公司历来在药物开发项目中发挥着支持作用。一个最近的研究显示尽管越来越多的药物正在开发配套测试，但一旦药物上市，它们的可获得性和质量就没有得到很好的管理，导致许多患者错过了他们本应受益的治疗。一个例子是PD-L1检测，多种检测方法的可用性和细微的适应症造成了使用哪种检测以及是否对患者进行检测的混乱。
但泛肿瘤、基因组指导适应症将使诊断成为焦点，并可能使更好地将检测与患者护理结合起来并解决这些问题变得更加紧迫。
预计未来癌症将根据生物标志物特征进行分组，更多的药物将针对这些特征，一些诊断公司正在开发所谓的通用伴侣测试。基金会医学的一位发言人说，其基金会壹NGS平台目前测量微卫星不稳定性、肿瘤突变负担和主要错配修复基因。该公司已经验证了其MSI方法与已有的PCR和IHC方法，并声称97%的一致性。
基金会将把这些数据和其他数据提交给FDA，以获得监管机构批准，将FoundationOne作为一种泛癌症、通用的辅助诊断检测方法。发言人说:“进一步进行临床验证，我们相信这些标记物可以作为CDx与免疫治疗药物直接相关。”“这可能是一个努力在治疗药物和组织之间尽可能标准化的地方，这将对处方者和患者有很高的好处。”
个人基因组诊断，一个由Diaz共同创立的JHU分支，已经提供微卫星不稳定性分析，作为125个基因组织为基础的NGS测试的一部分，最近，作为循环肿瘤DNA测试的一部分，分析血浆样本中的64个基因。翻译科学和诊断主任John Simmons补充说，PGDx正计划在今年晚些时候通过FDA进行基于组织的NGS微卫星不稳定性分析。该公司还最近收到了近来自国家癌症研究所的22.3万美元赠款将用于推进液体活检测试，以确定肿瘤突变负担。
Guardant Health是另一家公司正在开发500个基因的液体活检测试这可以用于药物开发和临床试验，特别是将能够衡量肿瘤突变负担的个性化免疫疗法。该公司与包括默克(Merck)在内的多家制药公司建立了合作关系，并表示将于2017年年中成立该委员会。
迪亚兹预测，Keytruda最新的组织不可知适应症只是一个开始。微卫星不稳定性和错配修复缺陷可能预测对其他PD-1或PD-L1抑制剂的反应，但他警告说，这需要在临床研究中得到证实。“就像多米诺骨牌效应一样，我们将开始看到越来越多的这种情况，”他说。