纽约(基因组网)——美国食品和药物管理局上周批准了一项468基因的肿瘤分析测试，这使得该机构已经考虑了一段时间的几项监管策略开始发挥作用，但其他拥有类似癌症小组的癌症中心和诊断公司是否愿意采用这种新途径仍有待观察。
该机构授权纪念斯隆凯特琳癌症中心的MSK-IMPACT(可操作癌症靶标的综合突变分析)通过新创作为II类、中等风险设备的上市前审查途径，并同时使纽约州卫生部成为ivd的第三方审查者，包括类似的肿瘤分析分析。随后，其他实验室可以为他们的肿瘤分析NGS面板向FDA申请510(k)许可，这是一个比上市前批准更轻松的途径。或者，如果该测试已经通过NYSDOH批准，赞助商可以向FDA提交申请，并要求州监管机构转发其审查文件和建议。
作为一家服务于纽约市民的癌症中心，MSK与纽约州监管机构有着丰富的合作经验，获得了约350项实验室测试的批准。NYSDOH三年前批准了MSK- impact的早期版本，该版本测量了341个基因，MSK继续提交更多的验证数据，因为它向该小组添加了更多的基因。“从所涉及的额外工作的角度来看，对我们来说，这比一个没有纽约州事先批准的实验室要少，”MSK病理部门主任大卫·克里姆斯特拉(David Klimstra)说。
FDA对MSK-IMPACT的授权为该机构如何评估其他NGS肿瘤分析测试开辟了一条道路，肿瘤医生越来越多地使用这些测试来指导癌症患者的治疗策略。目前还不清楚实验室是否会采取这一路线，特别是因为FDA继续对实验室开发的测试行使执法自由裁量权，让这些测试由医疗保险和医疗补助服务中心监督，符合临床实验室改进修正案(CLIA)中的联邦标准。
Epstein Becker Green医疗保健和生命科学业务的律师盖尔·贾维特(Gail Javitt)说:“只要存在平行的LDT途径，我就不清楚为肿瘤分析小组争取FDA的许可会有什么好处。”她指出，除了考虑到通过FDA进行测试所增加的时间和费用之外，诊断开发人员正在为成为FDA监管的制造商做出“终身承诺”，这使他们有义务进行远远超出一次性提交的活动，包括注册、检查、不良事件报告和维护质量体系。
上周在波士顿举行的个性化医疗会议上，FDA肿瘤卓越中心副主任Sean Khozin表示，该机构可能会试图通过基于预认证试点项目结果的立法来解决长期以来关于LDT监管的混乱。
“现在正在发生一种转变，而且正在进行试点。在数字健康领域我们将注意力从产品本身转移到制造商和用于开发产品的流程上，”Khozin解释说，当制造商获得提供某些产品的认证时，产品就不一定要经过分析验证过程。“预认证将起到批准的作用。”
他补充说，如果在数字健康领域进行的试点项目取得成功，那么“这可能是一个框架，可以用于监管实验室开发的测试的立法解决方案。”他说，FDA将在未来几个月提供有关这种方法的更多细节。
前进的道路
MSK决定寻求FDA批准其测试是在与该机构就LDTs监管进行更广泛的讨论之后做出的，LDTs监管是实验室行业20年来激烈争论的话题。三年前，当fda决定发布指导方针草案，制定将LDTs纳入其管辖范围的框架时，这场辩论变得尤为激烈。就在2016年总统大选之后，FDA宣布不会发布最终指南，而是发表论文其中包含了一些监管LDTs的想法，这些想法是在与行业和其他利益相关者广泛讨论后提出的。
这份文件虽然不能强制执行，但却具有法律效力收到了良好美国临床实验室协会(American Clinical Laboratory Association)对该机构监管LDTs的初步计划草案提出了最强烈的批评。在批准MSK-IMPACT时，FDA测试了讨论文件中的许多想法，例如预先指定对测试进行更改的计划，以限制补充的监管提交，以及使NYSDOH成为第三方认证机构。
MSK分子诊断服务主管马克•拉达尼(Marc Ladanyi)表示:“FDA希望为LDTs获得510(k)许可提供一个新机制的例子。”“在这个过程中，我们从FDA那里得到了很多鼓励。”
MSK-IMPACT不是伴随诊断，FDA认为安全有效使用药物所需的高风险测试。该机构授权MSK的测试作为检测体细胞突变和微卫星不稳定性的工具，医生可以根据专业指南使用这些信息。然而，该机构指出，医生不应将检测结果视为是否开药的“结论性”信息。
克里姆斯特拉说:“这项测试的结果将由知识渊博的治疗医生在病人疾病的所有其他医疗信息的背景下解释。”“这确实需要一定程度的理解这些变化对癌症治疗意味着什么。这不是‘如果这样，那就那样’的情景。”
在CLIA下，只对LDTs的分析验证过程进行评估，这是FDA想要介入的原因之一，以规范LDTs的临床有效性。NYSDOH表示，它审查测试的分析和临床有效性，但分析有效性的评估更密集，需要多项研究。一个57页的FDA决定总结文件显示该机构审查了关于MSK-IMPACT的准确性、分析敏感性和特异性、检测限、精密度、可重复性和覆盖率的研究数据。
对于临床有效性，国家监管机构接受来自已发表文献的证据，而FDA历史上要求赞助商进行临床试验。
当FDA最初提出监管LDTs时，业界的一个担忧是，每次在测试中添加新的基因和变体时，他们都必须进行新的研究。这对于像MSK-IMPACT这样的大型面板来说是不可能的。FDA的决策总结文件包括MSK-IMPACT上所有468个基因的常见热点癌症突变列表;面板上的基因名称列表及其转录本id;以及由于覆盖率低而被排除在报道之外的外显子列表。
在与MSK共同推进这一新途径的过程中，FDA试图通过创建一个新途径来缓解业界在这方面的担忧三层风险框架用于肿瘤分析测试评估的生物标志物。风险最高的是伴随诊断，其中测试制造商必须显示每个生物标志物的分析有效性，并进行临床研究，证明测试结果与患者结果之间的联系或与另一个已批准的CDx的一致性。
与此同时，2级生物标志物是“具有临床意义证据的癌症突变”，医生可以根据指南和其他信息在癌症患者的护理中使用。发起人必须证明分析有效性，并能指出已发表的临床有效性证据。3级生物标志物是“具有潜在临床意义的癌症突变”，可以帮助指导患者进行临床试验。发起人必须提交这些标记物子集的分析验证数据，并从同行评审的出版物或临床前模型中提供临床或机械原理。
当赞助商想要在已经分析验证的基因中添加更多相同类型的变体时，FDA将不要求额外的提交。此外，突变可以从级别3转移到级别2，而不需要额外的提交。
“测序数据的解释总是在特定患者的背景下进行的，考虑到其他临床信息，一个患者的变异可能是3级，但另一个患者的变异可能是2级。这不是临床社区某天早上醒来说，‘是时候把变种X从3级转移到2级了，’”Javitt反思道。“考虑到这一现实，我认为不需要从(3级)提高到2级是一件好事，因为这将推迟实验室在证据出现时开始报告新变种的能力。”
根据Klimstra的说法，MSK-IMPACT测试报告将被组织为报告2级或3级标记。这些水平是一个浓缩版本如何MSK讨论的临床意义的体细胞变异OncoKB这是一个公开的证据管理资源，癌症中心使用它来解释MSK-IMPACT检测到的突变。
“随着额外数据的出现，这些信息每周都会发生变化。我们所处的情况是，对于某些类型的肿瘤，肿瘤学家必须对各种突变的治疗意义有深刻的理解，并保持最新的文献，”Klimstra说。“我们试图在这方面提供一些方向。”
在批准Myriad Genetics公司的BRCA1/2基因变异专有数据库中的主要数据作为辅助诊断时，fda进行了审查。然而，FDA也设想公共变体数据库可以成为NGS组中生物标记物临床有效性信息的来源，并发布了一项指导草案关于这个话题。因此，OncoKB是一个依赖于外部数据源(如药物标签、指南、专家建议和医学文献)的公共变体资源。
MSK在文档中描述了此资源临床肿瘤学杂志-精确肿瘤学纸在7月。Ladanyi说:“我相信FDA审查了OncoKB的整体方法，并确认了其对可操作性进行排名的方法与(自己的)方法是一致的，尽管有更多的粒度和更多的间接证据。”
FDA在MSK-IMPACT授权中实施的另一个新策略是在预先指定预期修改时更新测试的简化流程。只要MSK验证了这些更改并满足“预先指定的成功标准”，就不需要新的510(k)。然而，该机构表示，“重大变化，如向专家组添加新基因或变异类型，将需要重新提交并进行适当的验证。”
MSK-IMPACT采用Illumina的HiSeq 2500测序仪和测量所有变体类型。然而，目前的授权仅用于检测468个基因编码区中长度小于30个碱基对的点突变和小插入或缺失，以及微卫星不稳定性。
Ladanyi说，该测试还测量拷贝数变异和某些癌症融合。在NYSDOH批准这些变体的测试后，MSK将跟进FDA的提交。此外，MSK- impact评估肿瘤突变负担，MSK计划就这方面的测试向NYSDOH和最终FDA提交。
认证NYSDOH
当FDA正在审查MSK-IMPACT时，NYSDOH在过去十年中已经审查了超过1.1万种新的和改进的ldt，并于6月被认可为第三方审查员。作为申请过程的一部分，该机构的沃兹沃斯中心必须提交有关其人口统计、基础设施和资格的信息，以及处理利益冲突的过程。
去年的NYSDOH发布了基于风险的三层框架用于评估和批准实验室开发的测试。这是它用来审查和批准MSK测试的协议。
分子诊断领域的其他有影响力的组织，如美国病理学家学院(也对实验室进行认证)和分子病理学协会，将如何解读MSK和NYSDOH开辟的新途径，仍有待观察。这两个组织都发布了LDT监管建议描述了FDA监管某些高风险测试的有限作用，并采用以clia为中心的方法来改善监管。
AMP执行董事Mary Steele Williams在一份关于FDA批准MSK-IMPACT的声明中说:“AMP成员有一个共同的目标，那就是把病人放在第一位，并保持广泛的机会获得这些类型的基本实验室开发的程序。”“我们认为，我们的CLIA现代化提案更新了当前的监管计划，扩大了第三方医疗专家网络，仍然是患者、医疗保健提供者、临床实验室和整个分子诊断领域最有效的监管解决方案。”
行业优势?
实验室给出了许多不寻求FDA上市前审查的原因，包括这个过程是繁重的，昂贵的，不适应实验室流程。其他人坚持认为，因为实验室已经受到CLIA的监管，FDA的监管是重复的和不必要的。
少数敢于接受FDA审查的实验室和诊断公司将其描述为一项艰巨的任务，尽管该机构试图与行业合作并简化流程。例如,获得批准后赛默飞世尔科技公司的乔伊迪普·戈斯瓦米说，对于23个基因的伴随诊断面板，Oncomine Dx目标测试，整个过程最终向该机构提交了22万页的数据包，这是“一个巨大的负担”。
像生命科学领域的其他人一样，拉达尼曾预计这次经历会比实际情况更具挑战性。该机构要求MSK在NYSDOH提交的文件中没有提到的一些东西，比如在检测限度下的重复性的额外数据，使用低变异等位基因频率的已知阳性。但是，“总的来说，这不是一个繁琐的过程，”拉达尼说。
克里姆斯特拉估计，FDA批准上市的整个过程需要6个月，FDA花了两个月的时间来考虑战略，其余时间则是MSK和FDA每周开会并进行激烈讨论。“我们一起学习，”他说。“这是一次真正的合作。”
尽管FDA审查被认为是一个昂贵的过程，根据制造商的规模需要数十万美元的申请费，但MSK在这种情况下没有支付任何费用。根据Klimstra的说法，该机构免除了首次提交的费用，因为它是新途径的试点，这取决于MSK能否在提交文件的最后期限前完成。“纽约人知道如何达成一笔好交易，”他打趣道，但他指出，向该小组提交最新进展需要花费几千美元。
他说:“在阅读FDA的初步指导草案后，我们所经历的过程比我们担心的要轻松得多。”“也许FDA认为，与我们这样一个在学术领域具有很高知名度的纽约实验室一起进行这项实验，将表明这个过程可以在不需要巨额费用或时间投入的情况下完成。”
然而，从未获得NYSDOH批准的实验室可能会有不同的感觉。克里姆斯特拉说:“送到纽约的文件就像电话簿一样，需要几个月的时间。”
据NYSDOH发言人表示，该州监管机构已经批准了来自22个实验室的32个实体肿瘤小组。这些实验室现在可能有更多的理由考虑获得FDA的批准。
例如，罗斯威尔公园癌症研究所的衍生产品OmniSeq的144个基因肿瘤分析面板和免疫报告卡已经获得了美国卫生部的批准，该报告卡可以分析生物标志物，帮助医生做出免疫治疗的决定。OmniSeq的CSO和实验室主任Carl Morrison承认，在此之前，绝大多数病理学家对FDA对LDTs的审查没有兴趣。
莫里森说:“另一方面，制药公司将把这视为实验室测试标准化的第一步。”“我们现在似乎有三种基本类型的实验室测试，包括FDA审查的[测试]，由FDA第三方审查员批准的LDTs，以及未经FDA审查的实验室开发的程序。”
OmniSeq首席执行官Mark Gardner补充说，该公司现在“正在认真考虑是否将我们的检测结果提交给FDA，以使我们的制药合作伙伴获得更多监管稳定性和可扩展性的保证。”
与此同时，位于佛罗里达州的莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)对在其分子实验室进行的170基因实体肿瘤小组和54基因髓系恶性肿瘤小组采用这种新方法不那么热心。癌症中心目前不向纽约患者提供这些检查，因此没有理由寻求纽约卫生与药物管理局的批准。但如果莫菲特想要提供更广泛的检测，那么癌症中心可能必须获得纽约州的法律批准。
莫菲特个体化癌症管理部门主席霍华德·麦克劳德(Howard McLeod)说:“我并不反对一个机构通过FDA的检查，如果他们有额外的资金的话。”“目前，没有要求我们走这条路，对我们的病人没有好处，也没有报销的后果。如果这些方面有任何改变，我们很感激MSK提供了一条可使用的监管路径。”
对于MSK来说，FDA的市场许可是否会转化为报销优势还有待观察。克里姆斯特拉指出，癌症中心已经对2万名患者进行了MSK-IMPACT测试，该测试“目前有选择性地获得报销”。
Javitt说:“确实，保险公司有时会在做出保险范围决定时寻求FDA审查的批准，但情况并非总是如此，而且我认为在大多数小组都没有获得批准的情况下，很难证明这是合理的。”“最终，保险公司希望看到进行测试对患者有重大好处的证据，(例如)选择有效的药物，或避免无效的药物。”
为FoundationOne实体肿瘤分析小组实现全国医疗保险覆盖的可能性可能是基金会医学寻求FDA和CMS并行审查的吸引力。如果该策略被证明是成功的，FoundationOne将同时获得FDA的市场授权和CMS对其NGS面板的全国覆盖决定。该公司正在等待一个决定到年底。
虽然分子诊断领域的一些人似乎更愿意寻求FDA批准先进的测试，甚至愿意相信该机构的前瞻性，但监管总是会追赶创新的信念仍然存在。“专家组是一种务实的、必要的邪恶，但它们是一条死胡同，”盖辛格基因组医学研究所所长马克·威廉姆斯(Marc Williams)上周在波士顿举行的个性化医学会议上对FDA批准MSK-IMPACT的消息做出回应时说。
该综合卫生系统正在对MyCode社区健康计划参与者的外显子序列进行测序，并报告76个基因的可操作结果。威廉姆斯说:“我们将使用[面板]，但最终我们需要获得基因组，我们需要在肿瘤和种系上使用它们。”