纽约——Myriad Genetics公司在美国临床肿瘤学会虚拟年度会议上公布了数据，证明其用于评估乳腺癌风险的多基因评分可以为女性提供准确的评估，无论其祖先如何。
该公司推出了riskScore三年该公司的下一代测序“我的风险遗传癌症”(myRisk遗传性癌症)测试检测到，该测试最初是用来估计从未患过乳腺癌、乳腺癌相关基因没有突变的女性患乳腺癌的五年和终身风险。然而，迄今为止，可获得的约86个snp多基因风险评分仅限于自认为有欧洲和德系犹太人血统的女性。
现在，Myriad重新校准了riskScore，以便为美国女性提供更准确的乳腺癌风险评估，无论她们的基因祖先是什么。Myriad计划在今年晚些时候为符合myRisk测试条件的女性推出这一版本的测试。myRisk测试衡量的是多重基因突变带来的高或中度乳腺癌风险。2022年，该公司将提供riskScore作为一个独立的、直接面向消费者的测试，针对那些因个人和家族乳腺癌病史而没有资格参加myRisk测试的女性。
多基因风险评分依赖于许多与疾病风险相关的snp的组合能力，但这些snp在对欧洲血统患者进行的全基因组关联研究中已基本确定。因此，这些评分往往高估了疾病风险，在区分非欧洲血统的高风险和低风险群体时不太准确。
例如，研究表明，在美国，黑人女性的乳腺癌发病率与白人女性相似。但是Myriad为欧洲血统的女性开发的86-SNP风险评分(riskScore)将黑人女性患乳腺癌的风险高估了近两倍，Holly Pederson说，她参与了重新校准riskScore的工作，并在克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)指导乳腺医疗服务。
Myriad希望在其测试中解决这一限制，并且已经做到了精炼riskScore在西班牙，非裔美国人和其他种族群体。佩德森在ASCO年会上展示了这些努力的成果，并公布了一个新的93-SNP风险评分，使用超过275,000名女性的数据对所有祖先进行了重新设计。
新的riskScore将不仅检测93个乳腺癌相关snp，还检测56个与祖先相关的基因，以便计算出与她们在未来5年和一生中患乳腺癌的几率相对应的祖先特异性结果。这将使女性不必自行报告自己的血统，因为这可能是不准确的，尤其是对非欧洲女性而言。”我在多年的病人治疗中发现，许多病人不完全确定自己的祖先，这将不再是治疗的障碍，”Myriad基因实验室的总裁妮可·兰伯特说。
按遗传祖先加权
93-SNP风险评分是根据56个与来自非洲、东亚和欧洲的祖先血统相关的snp进行加权的，这三个地方占美国遗传多样性的大部分。佩德森在会上的发言中承认:“在每个(大陆)群中都有多个子群，因此使用三个祖先是对人类人口多样性的一种简化。”“然而，这三个祖先加在一起应该合理地代表了大部分美国人类的基因多样性。”
研究人员使用了18.9万多名女性的数据来制定评分，并在8.9万多名女性的数据中进行了验证。在这些队列中，23%的女性患有乳腺癌，约30%的女性有一级亲属患有此病。在这些队列中，大约10%的女性自称为黑人或非洲人，大约相同比例的女性自称为西班牙裔，大约2%的女性自称为亚洲人。
为了开发该评分，由Myriad CSO Jerry Lanchbury和公司研究生物统计学主任以利沙·休斯领导的研究人员首先开发了针对非洲人、亚洲人和欧洲人后裔的多基因风险评分，使用的数据来自自报告种族的遗传癌症检测客户，以及来自大型财团和全基因组关联研究。对于发展队列中的每个患者，研究人员使用56个SNPs确定了他们来自三大洲的“小部分祖先”，然后基于93个SNPs对他们患乳腺癌的风险进行了祖先调整计算。
佩德森说:“在一个女性个体中发现的每个SNP的不同等位基因不仅被解释为她的祖先组成的功能，而且被解释为等位基因在三个大陆祖先中的一个中出现的频率，因为它们都是不同的。”“因此，一个女性的多基因风险评分不仅取决于她的基因型，还取决于她的祖先来源和特定祖先中等位基因的频率。”
在验证队列中，研究人员想看看重新设计的风险评分在如何区分不同祖先中患乳腺癌风险高和低的女性，以及如何将新评分与欧洲血统女性的86-SNP测试进行比较。该研究表明，就所有祖先的女性乳腺癌风险预测而言，93-SNP测试总体上优于86-SNP测试。在他们的摘要中，作者指出，亚洲群体人数太少，无法证明任何一个分数都更高。
此外，验证研究表明，重新校准的风险评分被置于最高风险类别的女性——前1%——实际上与平均风险女性相比，患乳腺癌的几率要高出2到3倍。对于所有自述血统的女性，除了黑人女性，如果测试将她们置于风险最高的十分之一，她们患乳腺癌的可能性是平均风险女性的两倍。
自我报告的非洲或黑人女性如果在风险评分中被认为是风险最高的十分之一她们患乳腺癌的几率要高出44%。佩德森在演讲中说，与早期的测试相比，重新设计的riskScore评估自我报告的黑人女性乳腺癌风险的能力“显著提高”，但仍然“次优”。她补充说，新的评分对黑人女性的歧视风险可能会随着更多的数据而变得更加精确。
密歇根大学罗盖尔癌症中心放射肿瘤学助理教授Corey Speers说:“我们已经知道，基于基因组的乳腺癌风险分层偏向于欧洲血统女性的snp，而在其他血统女性中表现不佳。”研究侵袭性乳腺癌生物学的Speers补充说:“这项研究代表着为不同祖先的女性‘公平竞争’迈出了重要一步，并更准确地估计了这些女性的乳腺癌风险。”Speers没有参与riskScore研究。
更明确的指导
佩德森工作的克利夫兰诊所还没有将多基因风险评分纳入标准的疾病风险评估工作流程。该学术医学中心正在参与一项名为“流派-2”的前瞻性研究，使用300-SNP乳腺癌多基因风险评分由梅奥诊所的费格斯·库奇开发。在这项研究中，研究人员是追踪这个评分是否对患者有帮助决定乳腺癌的预防，例如是否接受内分泌治疗。
然而，在研究环境之外，在非欧洲人群中缺乏验证是乳腺癌和其他疾病采用多基因风险评分的一大原因。“在临床上，多基因风险评分真的处于初级阶段，”Pederson说。“在此之前，确实由于对非欧洲人群的适用性以及结果的解释和交流的担忧，我们在克利夫兰诊所没有使用多基因风险评分。”
据佩德森说，尽管Myriad一直在为欧洲女性提供86-SNP风险评分，作为myRisk的一部分，不收取额外费用，克利夫兰诊所一直选择不提供这些信息。她相信，这项研究很可能会改变这种情况，因为据她所知，Myriad的检测是唯一一种经过校准的、适用于所有祖先的乳腺癌多基因风险评分。
Speers指出，在ASCO提交的研究中，培训和验证队列包括数万名妇女，在最可能影响乳腺癌风险的因素方面很好地平衡了，这是积极的。他急切地等待着同行评议的数据的发表，他期待着riskScore的发布将代表着“为所有祖先背景的女性提供公平和准确的检测结果向前迈出的重要一步。”
随着多基因检测(如myRisk)的使用越来越多，它在BRCA1/2等众所周知的高风险基因的同时，也在中度风险基因中寻找致病变异，越来越多的患者收到的结果显示，其管理意义还不明确。当女性的个人或家族癌症史不能提供她们未来患癌症风险的直接线索时，这可能会特别困难。
Myriad和其他开发多基因风险评分的公司押注，当大型NGS检测结果为阴性，甚至细化风险评估时，这些测试将提供风险信息当考虑到中等外显基因突变时缓解患者管理的不确定性。佩德森说:“如果患者的CHEK2基因发生了突变，而CHEK2是一种中等风险的基因，我们就会告诉他们，他们一生中患乳腺癌的风险估计约为30%。”“但当你观察多基因风险评分可以实现的风险分层时，患者在其一生中可能有低至6.6%或70%的风险，这与BRCA1/2(高风险)突变的患者相似。”
佩德森说，她治疗的女性绝大多数都想知道这个信息。
尽管她相信Myriad的新风险评分在所有祖先中都得到了“充分的验证和校准”，但她还是希望在患者的临床特征中看到测试因素，这些特征也会增加他们患乳腺癌的几率。在她自己的实践中，患者决定是否进行预防性乳房切除术或卵巢切除术以降低癌症风险，不仅基于基因检测，还基于各种其他临床因素，以及患者自身对健康和计划生育的优先考虑。
她说，基因检测结果“只是一条信息”。“虽然它本身是有用的，但结合其他[临床]因素，对女性来说更有用。它只允许更精确的估计和更好的对话。”
Myriad针对欧洲女性的86-SNP评分结合了Tyrer-Cuzick风险模型，该模型基于年龄、体重指数、第一次月经的年龄和癌症家族史等特征来评估乳腺癌风险。麦利亚德公司正致力于将临床风险特征整合到重新校准的风险评分中，佩德森说，并补充说这项工作可能会在年底的一次医学会议上提出。
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Myriad正计划在今年晚些时候针对所有祖先推出重新校准的riskScore，但在近期内，它将继续作为一项与myRisk一起提供的医生命令测试。然而，明年，该公司希望通过DTC模型推出riskScore作为一个独立的测试，针对9300万名根据严格的个人和家庭癌症病史标准以及国家综合癌症网络指南，不符合高或中等外显性乳腺癌风险基因检测条件的女性。兰伯特说:“这将使我们能够为所有女性提供精确的风险评估:符合条件的为myRisk，不符合条件的为独立风险评分。”
Myriad对riskScore的DTC计划也引发了人们对该公司将如何应对监管环境的疑问。美国食品和药物管理局(fda)已明确表示，它打算对直接向消费者销售用于评估疾病风险的基因检测的实验室进行监管。
23andMe是目前唯一一家销售fda授权的疾病风险评估基因检测的公司，包括癌症，人们可以在网上订购，无需医生参与。其他在clia认证的实验室提供检测的公司已经找到了绕过FDA监管的方法，使用第三方医生网络来审查和批准客户的在线订单。然而，这是一个有争议的模式，因为批准检查命令的医生通常与患者没有太多的互动。
Myriad拒绝透露其具体的监管计划，称其仍在研究明年推出riskScore作为独立测试时将采用的具体DTC模式。”我们目前正在评估监管要求，与利益相关方讨论，并制定具体的推出计划。”
佩德森支持扩大癌症风险检测的努力，他认识到，使用目前的检测指南，主要基于个人和家族癌症病史，医疗保健系统只发现了少数患者的高风险基因突变。与此同时，广泛的NGS专家组的迅速引入使得缺乏遗传专业知识的医生难以准确解释检测报告。
因此，多基因风险评分的广泛营销策略必须包括对患者和提供者的强有力的教育计划，Pederson说，包括遗传咨询支持和资源，以帮助初级保健提供者解释检测报告，并向患者传递微妙的风险信息。
Lambert保证，Myriad目前为任何需要进行生殖基因检测的医生或患者提供遗传顾问服务，这些资源也将在面向消费者的服务中提供。她说:“我们正在评估其他哪些服务是可取的，因为我们准备在2022年推出消费者版。”
最终，考虑到DTC基因检测的普及，“像这样的东西，如果定价和营销得当，将真正为女性提供她们真正想要的信息，”佩德森说。