纽约——最近几个月，随着美国食品和药物管理局加强了监管审查对于实验室在未经监管机构批准的情况下销售药物遗传检测，代表检测提供者、患者和个性化药物倡导者的团体越来越担心该机构的行动缺乏透明度和法律地位。
虽然一些团体直接向FDA表达了他们的担忧，但利益相关者也组成了一个新的联盟——由海曼、菲尔普斯和麦克纳ara律师事务所和Epstein Becker Green律师事务所代表——公开反对FDA的行动。
在过去的一个月里，保护药物基因组学信息获取联盟(PGx)的成员不断增加，以回应FDA对实验室如何向医生和患者传达与药物反应相关的遗传变异的努力。该联盟声称，该机构选择的规范有关PGx检测的实验室活动的方式是非法的，可能会伤害患者，该组织希望创建这些投诉的公开记录。
Hyman, Phelps & McNamara的杰夫·吉布斯(Jeff Gibbs)和Epstein Becker Green的盖尔·贾维特(Gail Javitt)是医疗监管方面的知名法律专家，他们领导着该组织，并将其成员的担忧纳入公民请愿书。任何时候，利益相关方向FDA提交公民请愿书，对法规或命令提出异议，根据法律，该机构必须做出回应。
吉布斯说:“FDA可能需要数年时间才能做出回应，但我们提交这份报告并不指望我们会得到快速回应。”他补充说，公民请愿也会引发FDA的正式审查，并创建一个公共案头，其他感兴趣的各方可以提交评论。
贾维特说:“我们对目前情况的部分担忧是缺乏透明度，这限制了受到不利影响的利益相关者以公开方式表达他们担忧的能力。”“我们希望，一个公开的摘要将鼓励人们提交意见，然后每个人都可以看到。”
然而，该联盟的成员可以保持匿名，因为一些行业参与者担心被FDA发现。吉布斯和贾维特不愿透露该联盟的具体组成，但他们计划起草一份公民请愿书，反映医院、病人、医生和实验室等不同利益相关者的关切。律师们表示，该机构的行动让更广泛的医疗界感到担忧，以至于各种利益相关者已经签署了该联盟，而且新的实体继续表示有兴趣加入。
FDA在规范实验室测试和流程方面的作用在诊断行业是一个有分歧的话题，测试试剂盒开发商和设备制造商通常比临床实验室和病理学家更容易接受某种程度的机构监督。尽管存在这些差异，但对来自医疗保健界不同部门的联盟律师和专家的采访显示，人们普遍认同一点:FDA监管PGx检测的方式不仅对患者不利，而且开创了令人不安的法律和政策先例。
该机构已提出建议的指导方针例如，在伴随诊断方面，fda已告知行业，声称预测患者对特定药物是否有反应的测试，如果结果有误，将对公共健康构成很高的风险，因此必须进行上市前审查。然而，该领域的专家说，实验室销售的多基因PGx检测为不同适应症的不同类别药物提供治疗信息，可能不符合伴随诊断监管框架。
重要的是，FDA历来在实验室开发和执行此类检测时实行执法自由裁量权，将其留给医疗保险和医疗补助服务中心根据临床实验室改进修正案监督实验室操作。多年来，随着基因检测行业的发展和更广泛地推广其检测服务，该机构试图取消对某些类型的实验室检测甚至所有实验室检测的执法自由裁量权。但这些尝试一次又一次遭到行业组织的阻挠，这些组织坚持认为该机构缺乏法定监管权力。
行业观察人士多次表示，FDA针对PGx测试的最新行动是在暗中监管一个迄今为止一直令其努力受挫的行业。
这个问题开始于大约一年前，当时该机构发出安全警报警告患者和医疗保健提供者不要在未经其批准的情况下根据PGx测试改变治疗方法。FDA当时表示，它意识到医生可能会根据PGx测试结果不恰当地改变患者的药物，这可能会伤害患者。该机构还在安全警报中表示，它正在调查销售PGx检测产品用于未经批准用途的公司。
4月，该机构发出警告信在未经批准的情况下，Inova Health System在弗吉尼亚州的基因组学实验室销售其MediMap测试。随后，卫生系统决定完全停止提供PGx检测。
整个夏天，该机构开始加紧监管行动反对其他未经上市前许可或批准就提供药物遗传学服务的实验室。据基因组网报道，该机构联系了一些实验室，要求他们解释为什么他们的PGx测试没有获得FDA的许可或批准。业内消息人士称，在与fda进行讨论后，一些公司，如OneOme，决定删除测试报告中对药物和药物类别的引用。其他公司开始着手或认真考虑FDA的审查，而还有一些公司，如Myriad Genetics，与该机构合作，希望达成一个双方都能接受的解决方案。
专注于精神健康的PGx测试服务机构genome ind也参与了该联盟，并正在与FDA合作。据genome ind首席执行官肖恩·帕特里克·奥布莱恩(Shawn Patrick O' brien)表示，这两点都很重要，因为尽管联盟的努力提高了利益相关者的担忧意识，但推进监管政策需要时间和与该机构的合作。
该公司甚至在去年发布安全警告之前就主动与FDA联系，讨论其测试的许可。基于这些相互作用，很明显，FDA希望制药公司停止在报告中提及与遗传变异相关的药物或药物类别，该公司遵守了规定．奥布莱恩说，该公司还了解到，该机构计划对所有进行PGx测试的实验室采取全行业行动，这将是一个“公平的竞争环境”。
然而，该公司很快了解到，有一些公司，如Myriad和其他公司，一直在与FDA谈判，并提交了他们的PGx测试数据，但尚未删除测试报告中对药物的引用。奥布莱恩说:“FDA有(我们测试的)数据，本着公平的精神，我们恢复了向医生提供药物测试报告。”
患者报告仍然不包括药物，只包括检测到的基因变异。在向医生门户报告变体信息30天后，将其上传到患者门户。这让患者有时间与他们的医生讨论测试结果，医生可以根据检测到的变异，自由地与患者沟通他们可能或可能不反应好的药物。
Genomind的经历表明，FDA前后不一的做法正在给实验室带来监管上的不确定性。吉布斯认为，其中一个主要问题是，除了安全警报和Inova警告信之外，FDA很少公开表示希望如何监管PGx测试。“FDA没有明确的政策，这是一个根本问题，”他说。“各公司已被个别告知，不能再提供测试。”
其他实验室已经停止在测试报告中提及药物，基于他们与该机构的互动，许多利益相关者将其解释为该机构试图压制实验室关于PGx变体在药物代谢中所起作用的所有交流。吉布斯说，这是一个恰当的描述，基于这样一个事实，即FDA似乎对实验室在测试报告中传达有关特定药物的任何信息采取了“极其强硬的立场”。他说:“对于FDA计划如何实施其法规，可能存在一些不确定性，但这是因为该机构迄今为止选择不清楚地阐明其政策是什么。”
Javitt指出，更令人困惑的是，FDA公开传达的信息与私下告诉公司的信息之间也存在脱节。她说:“虽然我在2018年11月读到FDA的安全沟通时感到担忧，但(监管机构)的意思并不明显，他们现在似乎是在告诉实验室，他们不能在测试报告中对药物说任何话，不管药物标签上写了什么。”
接受本文采访的专家都指出，fda的一个主要担忧似乎是，未经批准的PGx测试将被用来做出非适应症处方决定。然而，根据药物基因组学专家霍华德·麦克劳德(Howard McLeod)的说法，fda一直难以找到正确的方法来解决这一问题。
例如，机构在指导伴随诊断的标签应该提到它预测反应的药物，药物的标签应该提到识别有不同治疗反应的患者子集所需的测试。这种方法假设药物和测试是一起研究和批准的，可能有助于新药通过FDA，但在现实世界中，它并不能促进诊断的有效使用，因为实验室不断根据技术进步调整和改变测试方法。随着越来越多地使用下一代测序面板测试，这种情况进一步加剧，这些测试测量了与多种药物相关的数百个基因。
该机构有试图解决这些挑战在审查和批准某些NGS小组指导癌症治疗方面，McLeod鼓励FDA采取更全面的方法。莫菲特癌症中心个性化医学研究所的医学主任麦克劳德说:“这个联盟，加上FDA内部努力面对当前诊断监管限制的现实，可能会导致一个更有意义和长期的解决方案。”
麦克劳德还没有加入该联盟，因为他想继续独立地与FDA在这些问题上合作，但如果这些努力没有成果，他可能会在未来加入。他说:“联军的使命是好的，但不是唯一能帮助我们取得进展的使命。”
除了该联盟的努力之外，其他组织也发表了声明或与FDA会面，以表达他们对FDA如何监管PGx测试的反对意见。贾维特说:“对FDA目前的做法表示担忧的人越多越好。”“这表明，这比任何个人、组织或努力都要重要。”
美国临床实验室协会主席朱莉·哈尼(Julie Khani)说，美国临床实验室协会希望尽快与fda会面，讨论这些问题，并鼓励fda在与实验室的互动中更加透明。“FDA最近的行动没有任何新的法定权力或任何类型的公共程序，”她说。“这确实是一个FDA通过电话和电子邮件联系各个实验室的过程。对公众开放……是ACLA的首要任务。”
由于FDA采取行动的方式，ACLA很难衡量该机构监管行动对实验室社区的范围和影响，特别是那些不是协会成员的实验室。哈尼说:“我们现在面临的问题是，在这一领域提供检测的实验室缺乏透明度、统一性和清晰度。”
ACLA已经挑战该机构的法律权威，并在最近信他要求FDA代理专员内德·夏普莱斯(Ned Sharpless)和该机构设备部门的其他领导人重新考虑他们对PGx测试的监管方式。具体来说，该行业组织指出，Sharpless的前任Scott Gottlieb曾支持通过立法为所有诊断方法(包括在单个实验室开发和执行的诊断方法)推进一个新的监管框架。尽管国会成员一直在与利益相关者合作进行微调草案在这方面，FDA对PGx测试的最新行动可能会使其更难说服行业利益相关者与该机构合作，推进立法解决方案。
Khani表示，FDA针对实验室检测领域的一个子集，说明了为什么诊断法规需要通过立法来全面解决。“这种类型的特别的执法破坏了这一进程和进步。”“我们敦促该机构重新考虑其对PGx测试的方法，并承诺与国会的利益相关者合作。”
另一个不支持FDA监督实验室流程的组织分子病理学协会(Association for Molecular Pathology)尚未直接评论FDA对PGx检测的最新行动，但最近发表声明建议实验室报告由同行评议文献、实践指南或fda批准的药物标签中“公认的临床有效性”支持的药物基因关联。这份文件之所以引人注目，正是因为AMP一直认为FDA缺乏监管实验室流程的法定权力。在声明中，AMP敦促实验室遵守CLIA规定，但没有提及需要FDA批准或测试许可。除了声明之外，AMP拒绝就本文进一步置评。
FDA此前曾表示，它致力于推进诊断监管的立法，但它有根据联邦食品，药品和化妆品法案取消市场检测，包括引起公众健康担忧的实验室检测。FDA发言人在回应置评请求时表示该机构支持“有效的药物基因组检测”，并“重要的是确保此类检测的声明基于可靠的科学，提供给临床医生和患者的信息应该是真实的，不具有误导性，并且是可以理解的。”该发言人表示，在发现某些PGx测试缺乏证据支持实验室在营销它们时所做的某些声明后，该机构采取了行动。
该机构还在其安全警告中表示，它知道一些医生根据PGx测试结果对患者的药物进行了不适当的调整。业内人士反驳说，该机构没有提供证据证明未经该机构批准或许可的实验室检测对个人造成了伤害。ACLA的哈尼说:“我们不知道这个领域有任何不良事件。”“如果FDA有相反的证据，我认为信息必须清晰透明地共享。”
genome ind的O'Brien同样表示，该公司查看了其内部数据库和FDA的不良事件数据库，没有发现任何与PGx检测相关的安全问题。
相反，本文采访的利益相关者表示，人们普遍担心，FDA让实验室删除PGx检测报告中药物的策略，实际上是让医生更难解释基因检测报告，从而将公众健康置于危险之中。＂这是我们一次又一次听到的主要担忧吉布斯说:“有那么多人对FDA的所作所为深感不安，这让我感到震惊。”
他说，更常见的情况是，利益相关者担心FDA在保护公众健康方面做得不够，他以阿片类药物危机为例。吉布斯说:“但是，在这里，封锁信息的平权行动引起了人们的关注，因为它违反了公共卫生。”“以我的经验，这很不寻常。”
在某些实验室面临监管压力，停止在报告中引用药物后，拥有癌症药物基因组学专业知识的莫菲特不得不帮助其他大型知名机构的医生解释测试结果。麦克劳德说:“实验室报告不再提供足够的指导，这导致医生不得不依赖谷歌来提出建议。”
在审阅了麦克劳德和他的同事帮助解释的一些报告后，他们发现了医生们没有标记的临床显著的药物基因关联。他说:“(这)现在已经到了一个地步，如果病人最终受到伤害，也就不足为奇了。”
国家精神疾病联盟，国家行为健康委员会，抑郁症和躁郁症支持联盟，以及美国精神健康共同写了向FDA和HHS表示，该机构限制实验室在实验室报告中提及药物的行为“实际上可能对患者造成更大的伤害”。
医生在给抑郁症患者开药时通常依赖于反复试验，只有50%的患者对他们开的第一种药有反应。很少有抑郁症患者得到缓解，更常见的是患者复发或产生治疗耐药性。
这些组织在信中说:“治疗精神疾病的医疗保健提供者迫切需要个性化药物的承诺——在正确的时间为正确的病人提供正确的治疗。”“FDA不应该阻碍这个新兴的、令人兴奋的科学领域。医生必须能够继续接收有关患者基因可能对药物选择产生影响的信息。”
对于个性化医疗的支持者来说，FDA最近的行动不利于培养一个能够提高患者护理精度和准确性的系统。个性化医疗联盟在9月中旬与FDA设备部门主管Jeff Shuren及其团队举行了一次会议，并明确表示其成员希望该机构在这个问题上进行更好的沟通和澄清。
PMC总裁埃德•亚伯拉罕斯(Ed Abrahams)表示:“许多人担心，这是监管LDTs的一种后门方式。”“他们向我们保证，他们无意在(PGx)测试中大幅收回执法裁量权。”
在会议上，PMC提出了一些与其他组织相同的担忧，FDA承认需要帮助来确定如何规范PGx测试，它认为这些测试是“标签外”的声明，并对医疗保健界的意见开放。PMC已邀请FDA参加12月10日的公共政策会议，与其成员讨论这一话题。
随着行业和以患者为中心的团体表达了他们的反对意见，并组建了联盟，“我们看到许多不同类型的利益相关者都统一起来，都支持FDA正确处理这一问题，”麦克劳德说。“这必须成为我们的目标。”
FDA发言人还表示，该机构愿意与测试开发者和其他利益相关者讨论“可以支持特定药物基因组学声明的证据”。这样的讨论是否会在公共论坛上进行还有待观察。当然，fda很快就会收到来自“保护药物基因组学信息获取联盟”(Coalition to Preserve Access to drug genomics Information)的公民请愿。
该联盟仍在接受成员，并已开始起草请愿书。吉布斯说:“也许公民请愿会做的一件事是帮助使问题具体化，我们将从FDA那里得到一个更周到的解释，说明他们在做什么以及为什么要做。”