纽约(GenomeWeb)——最近的一项调查发现，当要选择是给病人开基于驱动肿瘤的基因标记的实验性靶向药物，还是推荐免疫疗法时，医生们通常会选择后者。
对100多名医生的抽样调查显示，超过三分之二的医生更喜欢给病人开一种叫做检查点抑制剂的免疫疗法，而不是指导他们服用基于基因组检测的实验性靶向药物。
OmniSeq公司在一年前推出了144个基因的下一代癌症测序分析，进行了这项调查。根据研究结果以及与社区肿瘤学家的一对一对话，OmniSeq的高管认为，医生可能会从使用精确检测方法的靶向药物转向使用最近批准的检查点抑制剂。
这可能有很多原因，包括我mplementation挑战这可以防止基因组检测结果被添加到患者的医疗图表中。但OmniSeq公司的首席商务官马特•克鲁萨斯怀疑，该公司的调查反映了一个令人清醒的现实，即尽管一些靶向药物最初能溶解肿瘤，但患者的癌症几乎总是会复发。
使用免疫疗法，20%至30%的癌症患者有反应，其中一部分患者可能会出现严重的副作用。克鲁萨斯指出，尽管如此，免疫疗法仍有可能产生持久的反应，并有可能延长寿命。
在学术中心和医疗系统工作的肿瘤学家在NGS测试和精准肿瘤学项目上投入了大量资金，当他们听到全国各地的同事都渴望给患者开免疫疗法时，他们并不感到惊讶。犹他州圣乔治市山间医疗西南癌症中心的肿瘤学家特伦斯·罗兹(Terence Rhodes)说:“当我给他们进行细胞毒性化疗时，患者总是问我，这会对他们的免疫系统产生什么影响。”“当我告诉他们一种特殊的疗法可以与他们的免疫系统一起工作，瞄准并杀死癌细胞时，他们的眼睛就亮了。”
Intermountain Healthcare是早期在癌症治疗中采用NGS检测的公司，最近成立了一家子公司，Navican此举旨在为社区肿瘤学家提供基因组检测服务，因为他们难以理解冗长的检测报告和复杂的突变谱。NGS检测结果可能需要数周时间才能反馈给医生，这也会阻碍精准医疗策略的采用。
罗兹解释说:“如果我对一个病人说，‘我可以给你做这个测试’，即使它有两周的周期，或者免疫疗法，对于那些已经把免疫疗法视为更全面的方法的病人来说，这只是增加了一种想法，那就是这将是最好的方法。”
在最近出版的研究Intermountain的研究人员比较了36名在其精准肿瘤计划中接受靶向治疗的患者和36名接受标准化疗或最佳支持护理的历史对照组，并报告说，接受基因组检测结果指导的靶向药物的患者的平均无进展生存期为22.9周，而对照组为12周。
尽管该研究表明，接受精准肿瘤学治疗的患者具有生存优势，但怀疑论者不愿从分析中得出明确结论，因为它涉及的患者数量较少，而且不是随机对照试验，因此更容易产生偏见。但Rhodes表示，尽管一些肿瘤专家可能会因为研究表明基因组检测有利于少数患者而对精准治疗产生偏见，“但我们的偏见是，它是基于我们自己的研究而起作用的。”
少数人受益
Medscape对132名肿瘤学家的调查最近发现(参见相关报道他们订购NGS检测的前两个原因是指导治疗决策(66%)和指导患者进行临床试验(16%)。尽管71%的人认为NGS检测是癌症治疗的重要进步，但55%的人认为这是过度宣传，因为检测结果目前只帮助了一小部分患者。大约60%的受访者表示，基因组检测只对不到25%的患者有益，大约一半的受访者表示，NGS检测只对不到10%的患者进行了临床试验。
瑞典癌症研究所(Swedish Cancer Institute)胸部肿瘤项目医学主任杰克·韦斯特(Jack West)说:“调查结果确实反映了人们对精准医疗的矛盾心理。”他与Medscape合作撰写了这项调查。
OmniSeq的调查同样表明，肿瘤学家对研究性基因组指导的靶向治疗越来越沉默。起初，当OmniSeq询问医生在进行NGS测试后是否改变了治疗决定时，60%的人说他们改变了。OmniSeq首席执行官马克·加德纳说:“但是，当我们进一步剥开洋葱皮时，我们真的感到震惊和惊讶。”
在那些改变治疗决定的人中，27%的人表示他们没有为患者选择靶向药物(这意味着他们可能会选择化疗或标准护理)，13%的人开了免疫疗法，9%的人开了靶向药物，8%的人指导患者进行精准医疗临床试验。
事实上，40%的医生决定采用一种策略，而不是基于OmniSeq的NGS测试识别出的可操作标记进行靶向药物或试验，这让该公司感到惊讶。OmniSeq声称，其NGS组中约有90个基因可以帮助指导患者进行临床试验，但该测试没有报告有助于确定检查点抑制剂最佳应答者的预测标记，如微卫星不稳定性、PD-L1表达或突变负担。
一般来说，接受调查的医生——在学术中心、社区医院、或在全国各地的私人和团体诊所工作——倾向于选择一种靶向药物，如果NGS测试发现患者符合fda批准的分子定义的治疗适应症。但当他们不这样做时，医生倾向于让患者继续接受标准护理或选择免疫疗法。许多接受调查的医生表示，他们使用NGS测试结果作为一种排除靶向治疗的方法，因为有禁忌症。
当被问及他们更喜欢免疫治疗的原因时，85%的人提到了检查点抑制剂在标签上和标签外的成功，而70%的人归咎于缺乏可用的临床试验，而不到50%的人指出了将患者与研究基因组引导方法的试验相匹配所需的时间和精力。
“他们在继续前进，”加德纳说，并指出医生并不总是有时间来管理所有的考虑，使患者与基因型指导试验相匹配。Klusas担心，如果医生转向免疫疗法等替代疗法，而不是指导患者进行临床试验，那么像OmniSeq这样的公司将更难获得证据，证明NGS检测在临床上对患有罕见癌症标志物的患者有用。
在Medscape的调查中，医生们表示，他们大多是在标准治疗停止时，以及在转移性和研究环境下，才要求进行基因组检测。然而，他们表示，73%的患者不愿意自掏腰包进行检测，尽管78%的接受调查的肿瘤学家认为，根据目前现有的证据，保险公司应该为这项检测支付费用。但Klusas指出，在没有临床研究证据的情况下，保险公司已经不愿意为多基因NGS小组上的许多标记支付费用。
虽然有所谓的一揽子研究试图加快对罕见的、基因组定义的癌症亚群的药物评估，但其中一些试验，比如NCI-MATCH都面临着招生挑战。社区肿瘤学家可能无法获得这些研究，而且通常缺乏基因组学专业知识和资源，“可能更难从报告中得出有用的结论，这些报告的结果相对迟钝，”West说。同样，患者可能没有足够的资源或身体状况足够好，无法长途跋涉参加这些试验。
例如，在罗德岛一家社区医院的癌症项目中，Kalyan Mantripragada和他的同事报道在临床肿瘤学杂志去年，在拥有足够样本进行NGS检测的164名患者中，只有9.2%参加了基因型导向的临床试验。应计率低的原因之一是，大约五分之一的患者在开始NGS测试和收到结果之间出现了健康恶化，大约一半的患者与当地可用的试验不匹配。
在这些阻碍癌症基因型导向研究的挑战中，一些专家越来越担心，围绕精准医疗的炒作会导致过早采用NGS。美国的主要癌症中心都投资了NGS，并正在推动他们对精准医疗的关注。
一个广告美国癌症治疗中心(Cancer Treatment Centers of America)两年前推出的先进基因组检测，一开始就提出了这样一个问题:“让我们每个人独一无二的东西，不应该让我们的治疗也独一无二吗?”
“没有标准的治疗方法，只有适合自己的治疗方法，”他解释道一个广告来自Inova个性化健康中心。还有纪念斯隆·凯特琳癌症中心的宣传视频承诺“更精确、个性化、创新的护理”，这将改变人们对这种疾病的看法。
韦斯特一直警告他的同事们，要对照精心设计的研究数据，检查对精准肿瘤学的宣传热情。韦斯特说:“如果我们有证据表明，将广泛的患者作为治疗标准进行检测是有益的，那么我将是第一个站在最高的屋顶上大声疾呼精准医疗和广泛基因组检测成功的人。”“很多人担心，希望超过了目前的现实。”
他承认免疫疗法也被过度推广了。他反思道，虽然对它的乐观是有真实基础的，但“目前的公用事业还没有达到疯狂炒作的水平。”
他补充说:“重要的是要认识到，目前的护理标准，即使是像传统化疗那样乏味的东西，也已经成为一种护理标准，因为它以一种已经在数百到数千名患者中建立起来的方式提高了生存率。”
炒作周期
俄亥俄州立大学(Ohio State University)詹姆斯胸科中心(James Thoracic Center)主任大卫·卡波恩(David Carbone)在每一种新型癌症疗法上都看到过这种炒作周期，尤其是当这些疗法被大力宣传时，就像免疫疗法一样。检查点抑制剂的电视广告告诉观众，使用这些药物他们可能有机会活得更久。他说:“病人看到这些，认为这就是他们想要的。”“不管医生怎么建议，这是他们唯一想要的。”
他最近看到一位早期肺癌患者想要免疫治疗，但他建议对他进行化疗和放疗。我和她争论。我告诉她免疫疗法没有被批准用于早期肺癌，而且没有证据表明它的治愈率超过了我建议的治愈率。”她拒绝了，然后怒气冲冲地走了。她唯一能接受的就是免疫疗法。”
虽然这个例子并不涉及免疫疗法和靶向药物之间的选择，但肺癌专家卡波恩表示，他通常能够说服患者接受他推荐的精准医疗方法，因为在这种情况下，有许多fda批准的选择。国家综合癌症网络“强烈建议更广泛的分子分析”，以确保具有罕见驱动突变的非小细胞肺癌患者得到适当的治疗，并有机会参加研究。
俄勒冈州立大学进行NGS测试，并可以指导肺癌患者参加80个当地可用的临床试验，这是许多社区肿瘤学家没有的奢侈品。相比之下，患有其他类型癌症的患者有较少的既定和实验性选择。
“即使它起作用了，它也不够好，”Carbone谈到基因组指导治疗方法时说。他感到兴奋的是，ALK重排肿瘤的肺癌患者现在可以现实地希望活2到4年，而癌症没有进展，而几年前，转移性疾病的患者平均只能活6个月。但现实是，这些alk阳性的肺癌患者往往已经50多岁了，癌症仍然在过早地缩短他们的生命。
“与历史对照相比，这很棒，但事实是，它仍然很臭，”卡波恩说。“我们还有很多工作要做，才能把这些反应转化为治疗方法，把几个月转化为几年，甚至几十年。”
与此同时，免疫疗法也有利于少数癌症患者，但其中一些患者经历了持久的反应。例如，一项名为KEYNOTE-010的研究的最新数据显示，47名接受检查点抑制剂Keytruda (pembrolizumab) 24个月的患者中，90%的患者肿瘤缩小，100%的患者有临床获益。
成为这些患者之一的机会，无论多么小，都是他们渴望接受免疫治疗的原因。相比之下，选择进行基因检测，如果有机会的话，可能会进行试验，听起来不太有希望。
OmniSeq公司的加德纳说:“我们知道，你正在积极选择耐药基因型，这是靶向治疗的最后一颗钉子。”“由于肿瘤的异质性和阳性选择，患者的总体生存期并没有显著提高，尽管无进展生存期有所提高。正因为如此，很多人都愿意去做下一件事。”
然而，在Carbone看来，答案并不是放弃精准肿瘤学策略和基因组检测。这样做可能会错过那些ALK、ROS1或其他罕见标志物改变的罕见肺癌患者，他们本可以服用靶向药物，与家人多相处几个月或几年，享受更好的生活质量。随着研究的进展，他相信该领域将更好地了解哪些患者对靶向药物和免疫疗法的反应最好，并能够更有效地组合药物。
许多肿瘤学专家认为，目前还没有很好的个性化免疫疗法的预测标记。在OmniSeq的调查中，医生在标签上和标签外开检查点抑制剂的比例为50/50，大多数人不知道对检查点抑制剂进行个性化预测测试。
FDA已批准检查点抑制剂用于某些癌症适应症，并伴有评估PD-L1表达的伴随和补充诊断。专家们对PD-L1表达在识别免疫疗法最佳应答者方面的效用持不同意见，因为该标记似乎不能清楚地区分应答者和非应答者，但可以确定谁从这些药物中获益最大。
尽管PD-L1不能像EGFR或ALK突变那样预测治疗反应，但精确医学方法在研究和患者护理中被证明是有用的。Carbone定期检测患者的PD-L1表达，并将该信息与其他数据和NGS检测一起用于优先选择治疗方案。但他期待着发表关于免疫治疗的更新预测标记的数据，如肿瘤突变负担，这似乎比PD-L1有所改善。
基础医学(Foundation Medicine)提供了一项评估300多种癌症基因的NGS服务，去年开始量化肿瘤突变负担，以预测哪些患者会对检查点抑制剂产生反应。公司最近提交初始数据在一个主要的癌症会议上。
与此同时，OmniSeq正在开发一种检测方法，该方法将使用五种不同的方式提供患者的免疫档案:RNA-Seq, PD-L1 IHC检测，FISH来评估PD-L1/2的拷贝数变化，突变负担和微卫星不稳定性。Klusas说:“这项试验将帮助临床医生通过询问t细胞受体信号、肿瘤浸润淋巴细胞和突变负担来确定特定的免疫治疗策略。”
加德纳还强调，OmniSeq于2015年分拆出来的罗斯威尔公园癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)是一个非常重要的机构研究检查点抑制剂Opdivo (nivolumab)与CIMAvax-EGF联合使用，CIMAvax-EGF是一种阻止表皮生长因子蛋白附着在癌细胞受体上的免疫疗法。在这项研究中，研究人员将根据EGFR和PD-1表达以及肿瘤突变来跟踪结果。因此，“为正确的患者提供正确的药物的使命将始终伴随着我们，”加德纳说。
“即使是那些持谨慎态度的人也几乎一致认为”NGS测试“现在达不到预期，未来几年我们将生活在一个更多由分子驱动的肿瘤学世界，”West同意。
从Carbone的角度来看，免疫疗法和基因组引导的癌症治疗正在经历炒作、失望和实际实施的周期，这在肿瘤学中是非常常见的。
他说:“人们有一种令人难以置信的热情，每个人都认为这对每个人都有效。”“然后，有一个阶段，每个人都看到了结果，并不是每个人都有效，他们对它感到非常失望。第三阶段是我们弄清楚如何使用它，在谁身上使用它，它成为治疗的宝贵基石。”