自2013年以来，由于美国食品和药物管理局的监管行动，23andMe不得不停止销售与健康相关的检测报告，这家消费者基因组公司已经在近3000名客户中检测到BRCA1和BRCA2基因的三种特定突变之一，但没有报告。
在23andme本周获得FDA授权，可以直接向消费者(DTC)报告检测结果后，这些人现在可以决定是否希望了解他们的BRCA1/2突变状态。
与一般人群相比，BRCA1/2突变个体患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险更高。然而，23andMe测试报告的三种突变在2.5%的德系犹太人中出现，而在其他族裔的人中只有0.1%。
尽管FDA对此表示赞同，但癌症界的许多人担心，23andMe的BRCA检测的DTC访问可能会伤害那些不了解其局限性的患者，主要原因是SNP基因分型检测只能在两个高度可变的基因中检测到三个突变。
尽管并非所有BRCA1/2变体都是致癌的，但根据患者倡导组织“面对癌症风险”(Facing Our Risk for cancer Empowered)的说法，这些基因中已经发现了大约5000个突变。“我们并不兴奋，”FORCE社区事务副总裁Lisa Schlager说。“我们担心人们对BRCA突变是否真的呈阴性的困惑和误解。”
由于23andMe报告的三种突变在美国人群中很少出现，Schlager和癌症社区的其他人担心大多数人的结果会是阴性的，有些人会认为他们没有患癌症的遗传风险。那些错过了发现自己有癌症遗传风险的机会的人可能不会从更频繁的筛查中受益，也不会有机会进行降低风险的手术。他们的亲属可能继承了相同的突变，也可能无法及时了解他们的风险。
施拉格尔说:“我们认为，如果你要进行BRCA检测，而你的家族中没有已知的突变，那么更广泛的检测就更有意义了。”
FDA器械部门体外诊断和放射健康办公室主任阿尔贝托·古铁雷斯(Alberto Gutierrez)说:“我确实认为这样的筛查会产生一些后果。2013年警告信这将终止23andMe销售基因健康风险报告的能力。古铁雷斯说，有了最新的授权，该机构尽其所能制定标签语言，告知公众该测试的局限性，并告诉用户寻求医疗专业人员的建议，以指导后续决定。
与此同时，23andMe强调，其BRCA1/2选择变异报告是首个获得FDA批准的DTC癌症风险测试。首席执行官安妮·沃西基在一封公开信中写道博客该授权为那些不知道自己的犹太血统、没有癌症家族史、不知道进行BRCA1/2检测的人提供了一种了解自己状况的方法。
沃西基强调了乳腺癌遗传学先驱玛丽-克莱尔·金研究这表明，大约50%携带BRCA1/2基因突变的人通常没有癌症家族史，根据目前的实践指南，这种家族史不会触发检测。事实上，King一直倡导从30岁开始对所有女性进行BRCA1/2突变的人口筛查，但她不相信23andMe最新的FDA授权将有助于在美国实现这一目标。
“SNP基因分型无法对BRCA1和BRCA2这样的基因进行突变检测，”金说，他在1990年证明了17号染色体上的一个单一基因，最终被命名为BRCA1，会在家族中导致乳腺癌和卵巢癌。“SNP基因分型不是测序。”
医生和遗传顾问通常会要求实验室对遗传性癌症风险进行基因检测，这些实验室采用下一代测序来分析包括BRCA1/2在内的数十种基因。Myriad Genetics迄今为止对最多的女性进行了BRCA1/2突变检测，该公司提供了一个28个基因的小组，用来衡量8种遗传性癌症的风险。
我不想看到更多的女性死于卵巢癌和乳腺癌……[23andMe的DTC测试]将增加而不是减少这种情况发生的可能性。
华盛顿大学金的研究小组也开发了一种名为BROCA的小组测试。她还是Color和Veritas Genetics等较新的基因检测公司的顾问，这些公司雄心壮志地希望将BRCA1/2检测扩展到更多美国女性，并使用NGS对主要的遗传性癌症风险基因进行测序，价格与23andMe的服务大致相同。
Veritas首席执行官米尔扎·西弗里克说:“23avwin德赢ac米兰合作ndMe(基因分型)技术是上一代技术，这种技术已经有一段时间了。”“我理解让消费者能够接触到它的价格压力，但……我们不像23andMe最初推出时那样存在技术和价格上的障碍。”
此外，与23andMe的DTC服务不同，医生必须订购Color and Veritas提供的检测。Schlager说:“我们鼓励人们咨询医疗保健专业人员或遗传学专家，以确定基因检测是否适合他们，哪些测试是合适的。”“我们真的在努力鼓励人们走更传统的路线。”她指出，如果人们担心不能满足保险覆盖范围的要求，或者无法支付检测费用，有经济援助项目和低成本的提供商，如Color和Veritas，可以提供更全面的检测。
这两家公司还为结果呈阳性的个人提供遗传咨询，并为遗传同一突变的几率较高的亲属提供检测便利。Color最近做了一个呼吁进行人口普查BRCA1/2、Lynch综合征和家族性高胆固醇血症基因突变，但强调获得遗传咨询师和家族检测对这种努力至关重要。
“我不想看到更多的女性死于卵巢癌和乳腺癌。我的动机很简单。”23andMe公司针对特定BRCA变体的DTC测试“将增加而不是减少这种情况发生的可能性。”
真正的风险
23andMe的首席法律和监管官凯西·希布斯(Kathy Hibbs)表示，23andMe也担心可能对患者造成伤害，并采取了FDA的方式来降低这些风险。她说:“对于一些轶事，我经常想知道的一件事是……人们说他们听说过的假想个体，实际上是23andMe的客户吗?”她指出，FDA已经限制该公司报告三种BRCA突变近五年了。
在2013年FDA发出警告信之前，该公司有数十万美国客户因这三种突变而得知自己的BRCA状态(阳性或阴性)。“FDA一直有一个数据库，人们可以在那里报告危害，”Hibbs说。“根本没有报道过有人误解阴性结果，以至于无法做我们期望他们做的事情，也就是常规筛查。”
然而，像FORCE这样的患者维权组织认为，患者误解23andMe对选定变异的BRCA检测报告存在非常现实的风险。Schlager说，有许多社交媒体群是为患有BRCA或其他遗传性癌症风险突变的人准备的，在这些社区中，人们几乎每天都有帖子讨论他们如何通过23andMe进行检测，如何通过Promethease等第三方公司分析原始数据，并发现他们有BRCA snp。
施拉格尔说，这些社交媒体群中的一些人甚至发布了他们如何根据这些结果安排乳房切除术的咨询。她说:“这些人从未与遗传学专家交谈过，有些人误解了结果。”(Promethease确实指导其服务的用户与医生讨论潜在的重大临床发现，并将人们与遗传咨询师联系起来。)
遗传顾问最近调查了他们与消费者的经历，这些消费者的原始数据来自DTC基因检测公司，包括23andMe，由第三方翻译服务分析，他们表示，他们很难纠正人们对结果的错误理解。最近的研究发表在转化行为医学她指出，一位咨询师曾尽力解释多态性和已知致病的BRCA1突变之间的区别，但这位患者仍然认为自己有致病突变，患癌症的风险增加了。另一位咨询师描述说，她不得不花大量时间与一位即将切除卵巢和乳房的患者讨论结果，因为她的BRCA变体并不值得这样做。
当消费者通过DTC渠道发现他们可能携带与严重疾病相关的突变，并带着信息去找他们的医生时，医生通过临床遗传学实验室进行确认性检测的情况并不少见。Ambry Genetics有提出了数据结果显示，在其内部数据库中的49个患者样本中，使用Sanger测序或NGS能够确认60%的结果，但发现40%是假阳性。
Hibbs说，23andMe没有评论客户可能会将原始数据用于其他公司。不过，该公司将为医生开展教育项目，并向患者倡导组织提供服务，让他们了解这种测试。
Hibbs说:“我们希望确保人们知道他们得到的是什么，没有得到什么，他们可以在知情的情况下选择我们的非处方产品是否适合他们。”他指出，23andMe明确表示，如果人们有个人或家族癌症史，或者他们的家族中有BRCA突变，就不应该使用他们的测试。她说，这些类型的警告与消费者必须理解并对所有非处方药采取行动的警告没有什么不同。
如果我是23andMe，我会提供基因咨询。
23andMe还将告知客户，他们的基因结果可能会对家庭成员产生影响，并向客户提供遗传咨询师的作用以及如何获得遗传咨询师的信息。然而，23andMe不包括199美元的咨询服务，这让施拉格、金和其他人感到担忧。
古铁雷斯说，接受23andMe公司检测并发现自己对三种突变中的一种呈阳性反应的人会想要采取行动，这需要进一步的测试，并与医学专业人士和遗传顾问讨论。古铁雷斯说:“对于这项测试和其他测试，比如阿尔茨海默氏症的APOE测试，如果我是23andMe，我会提供遗传咨询。”古铁雷斯去年离开FDA后，加入了咨询公司NDA Partners，担任专家顾问。
监管脱节
23andMe认为自己是DTC基因健康风险测试监管路径的先驱，FDA对其BRCA测试的最新行动是更广泛努力的又一步。Hibbs说，FDA授权23andMe销售其BRCA测试DTC，这是其他癌症风险测试所没有的区别，并补充说，该公司的批评者“可能没有FDA的背景，可能不会真正理解通过FDA上市前审查的意义。”
FDA已经批准了其他可以测量BRCA突变的测试，例如Myriad公司的BRACAnalysis CDx，但这些测试必须由医生订购，目的是指导治疗决策。23andMe的测试不被认为是做出治疗决定的工具。
事实上，FDA在其长长的警告清单中指出，阴性检测结果并不意味着个体没有其他BRCA1/2突变或其他癌症相关基因的有害改变。该机构还警告说，这项测试不能提供关于一个人患任何癌症的总体风险的信息，不能取代看医生进行癌症筛查，在没有确认性测试或遗传咨询的情况下，不应指导治疗或手术的决定。
FDA在一份声明中说:“如果个人在没有咨询医生或遗传顾问的情况下使用测试结果，那么使用该测试会带来重大风险。”在一个特殊控制文件，该机构概述了这些风险，以及对如何减轻这些风险的预期。
King说，FDA的授权本质上意味着23andMe的BRCA测试在分析上是有效的，可以检测出三种变体。“我并不认为23andMe不知道如何对这三个snp进行基因分型，”她说。“当这三个snp没有突变时，问题就出现了。”
鉴于FDA标记的重大限制，King质疑该机构是否适当平衡了提供23andMe测试DTC的风险和收益。金说:“我不明白为什么FDA明知23andMe的测试不充分，却批准了它，还发布了他们自己的通知，表明它不充分。”“我只是一个在华盛顿大学教本科生的普通遗传学家。我知道什么?但这似乎是一种脱节，不是吗?”
Veritas的Cifric并不指望23andMe目前绘制的监管框架能够帮助实验室利用NGS检测BRCA1/2和其他癌症相关基因的数千种变异。他说:“除了其他基于snp的方法之外，这并不是向前迈出的一步。”“这是行人。它只是三个变体。”
FDA发言人在一封电子邮件中表示，在审查了23andMe提交的数据后，该机构“确定23andMe已经提供了足够的数据来证明测试是准确的(即可以正确识别唾液样本中的三种遗传变异)，并且可以提供可重复的结果。”23andMe还必须进行理解性研究，以表明测试说明、限制和报告易于客户理解。
虽然FDA尚未公布其BRCA测试的理解性研究的细节，但Hibbs指出，23andMe在2017年4月进行了类似的研究，以获得其其他遗传健康风险测试的监管授权。要获得授权，23andMe招募了大约700人分为7个研究组，其中5个测试了对遗传性嗜血栓报告的理解，一个测试了与影响肺和肝脏的遗传疾病相关的α -1抗胰蛋白酶缺乏症，另一个测试了G6PD缺乏症，以评估红细胞疾病。
参与这些研究的个体必须观看一个教育模块，并回答有关各种概念的问题，例如，测试的目的和限制，种族的相关性，以及非遗传风险因素的作用。理解率从73.3%到100%不等，尽管所有测试报告中所有概念的综合理解分数都超过了90%。基于得分为73.3%的G6PD缺陷报告场景，23andMe包含了更深入的解释，以向消费者澄清测试信息。
这些理解性研究排除了审核员发现没有通读报告回答问题的人。在现实世界中，虽然23andMe会在其网站和测试报告上解释该测试在标签上的局限性，但施拉格尔指出，仍然存在一些人不会阅读或误解这些信息的风险。
无论人们是否阅读，FDA上市前审查程序的一个好处是，它公开了该机构用于批准产品的研究。因此，关于该产品的优势和局限性有了更大的透明度，而目前许多在clia认证的实验室进行的基因测试缺乏这些信息，这些测试没有得到FDA的批准或许可。
最终，这种长期存在的基因测试的双重监管途径——一个是通过CLIA认证的实验室，另一个是通过FDA，由自愿向该机构提交或在收到警告信后被要求提交的公司——在一定程度上阻碍了23andMe的成就。FDA已经授权23andMe的测试作为DTC选项，但该机构也告诉医生和患者，在没有确认性测试的情况下，不要对这些结果采取行动，这很可能是由clia认证的实验室进行的测试，而这些实验室没有FDA的许可。
几年前，FDA曾试图将所有的LDTs纳入一个监管框架之下，并指出一些实验室正在做出可能损害公众健康的未经证实的声明。但实验室行业反对这一努力，并认为经该机构批准的测试并不一定比未经FDA审查的由clia认证的实验室进行的测试更好，因为这些测试可以根据最新的科学进展迅速改进。在本周的美国临床实验室协会年会上，去年成为FDA专员的Scott Gottlieb指出，FDA用于授权DTC基因健康风险测试的一些策略也可以鼓励更多的实验室通过该机构进行测试。
然而，就目前而言，双重监管途径是现实，古铁雷斯说，承认市场上有一些实验室正在进行强有力的基因检测，并具备必要的专业知识，但没有获得FDA的批准或许可。“该机构更希望他们通过审核，获得批准，但LDT政策阻止了他们这样做。”
Renee Crauthers对美国临床实验室协会年会的报告做出了贡献。