纽约——在基因组技术最近进步的推动下，扩大的携带者筛查——被定义为在祖先群体中检测20多种遗传疾病——已经变得越来越受欢迎。
但是，基因组学实验室的联合主任、梅奥诊所(Mayo Clinic)实验室医学和病理学系的助理教授琳达·哈萨德斯里(Linda Hasadsri)说，提供这种检测的实验室必须意识到仍有争议的领域和潜在的陷阱。
本周，在由赛默飞世尔科学公司主办的分子病理学协会2020虚拟年度会议上，哈萨德斯里说，美国妇产科医生学院和美国医学遗传学和基因组学学院等专业组织几十年来一直建议对某些人群进行携带者筛查，如德系犹太人，重点关注他们患遗传疾病的高风险。
不过，她说，最近，社会已经认识到在人群和种族中扩大携带者筛查的好处，新技术使检测大量常染色体隐性疾病的携带者既方便又经济。她说，ECS对那些因为被收养或混血而不确定自己属于哪个族群的人尤其有益。她说，在梅奥诊所(Mayo Clinic)，妇产科医生对订购ECS的兴趣一直在增长，例如，过去对囊性纤维化携带者筛查不特别感兴趣的患者，现在对ECS更感兴趣了。
她说，梅奥诊所(Mayo Clinic)基因组学实验室进行的种系基因检测中，携带者筛选占了大部分，目前为200多个基因提供ECS，这些基因都经过了仔细审查，以满足指导方针和建议。
虽然将以前检测过的严重儿童疾病包括在内并不是一个问题，但“对于是否应该包括表现性变化或不完全外显的疾病，以及成人发病的疾病，仍有相当多的争议和辩论，”Hasadsri说。她说，一个例子是遗传性血色素沉着症，它会导致铁超载和严重的肝病。然而，在北欧最常见突变的纯合子人中，只有大约40%的人会出现严重的铁超载，而且“就这类疾病向准父母提供咨询真的很棘手，”她说。
她说，类似地，是否将成人发病疾病或癌症易感综合征纳入检测也存在争议，美国儿科学会建议不要对无症状儿童进行这类检测。因此，梅奥诊所(Mayo Clinic)暂时决定不将这类疾病纳入ECS。
另一方面，可治疗的儿童疾病，无论是否严重，都可能被考虑纳入ECS，“特别是那些早期诊断将产生影响或新生儿筛查无法检测到的疾病，”Hasadsri说。她以生物素硫胺素反应性基底神经节病为例，这是一种罕见的疾病，几乎只发生在中东背景的个体中，可以用两种维生素治疗。目前，在美国，这种疾病并不包括在新生儿筛查中，“早期干预将使患者在世界上发生翻天覆地的变化，”哈萨德斯里说。他指出，梅奥诊所已经见过许多患有这种疾病的患者。
重要的是，在ECS报告中包括患者的检测后残留风险，即使结果是阴性的，仍然是疾病携带者。她解释说，这可以根据患者所属人群的携带者频率和检测所考虑的特定致病突变来计算，但这种计算可能很棘手，因为在某个位置的携带者频率并不总是已知的，或者不清楚患者属于哪个人群。
围绕ECS报告的另一个争议问题是，是否应该包括意义不明的变异，或者如果VUS被重新归类为可能致病的变异，实验室是否应该更新报告。Hasadsri指出，这只是基于测序的检测的一个问题，而不是只检测已知致病变异的检测。她说，一般来说，大多数VUSs后来被归类为良性，这就是为什么许多实验室在报告中不包括它们。然而，他们应该明确说明这一点，也应该注意如果最初未报告的VUS的分类改变为可能的致病性，他们是否会通知患者。
哈萨斯里提到，梅奥诊所的医生喜欢外部实验室提供ECS的一个特点是，他们发布的综合报告包含孕妇和她的伴侣的结果，这使他们可以确定未出生的孩子是否有患上某种疾病的风险。然而，这样的联合报告是有问题的，她说，因为在未来，这位女性可能想要和另一个伴侣生孩子，但她之前伴侣的基因信息将保留在她的携带者筛查报告中，这可能违反有关保护健康信息的规定。
在梅奥诊所的提供者从多个实验室订购ECS的第一年，他们发现检测到的携带者比预期的要多得多。哈萨德斯里说，在接受测试的106名患者中，近30%的人至少患有一种疾病，约10%的人患有一种以上疾病。
事实上，一名携带两种ALDOB基因突变的患者被证实患有一种疾病——遗传性果糖不耐受，这种疾病对儿童来说可能是致命的——这种疾病之前没有被检测出来。从孩提时代起，她就不吃含果糖的食物，因为它总是让她生病。
哈萨德斯里指出，检测出不仅是疾病携带者而且确实患有疾病的患者并不罕见。例如，在梅奥去年进行的约2万例囊性纤维化携带者筛查试验中，有3名患者本身被证实患有非典型囊性纤维化。
另一个例子是阿尔法地中海贫血。梅奥诊所(Mayo Clinic)每年对与这种疾病相关的拷贝数变异进行4000多次携带者测试。该检测使用x染色体拷贝数的控制探针，每年偶然发现大约5名性染色体异常患者。哈萨德斯里说:“这些偶然的发现不仅对孕妇有影响，对父母也有影响，在提供ECS时要牢记这一点。”
此外，对一对夫妇进行的ECS可能会显示他们未出生的孩子有不同的父亲。例如，在三名受CFTR影响的患者中，有一名男子双侧输精管缺失，这是由CFTR基因突变引起的，因此他无法生育，不可能是其伴侣怀孕的父亲。
最后，提供ECS的实验室需要牢记他们使用的测试技术的局限性。哈萨德斯里举了一个例子，一个孕妇在外部实验室进行的携带者筛查测试中被检测出戈谢病阳性，结果表明她患有戈谢病，因为她携带了两种突变。
当梅奥实验室进行了自己的测试，以确定这两种突变是否只影响名为GBA的基因的一个副本或两个副本时，他们发现两者都没有。哈萨德斯里回忆说:“供应商威胁说，无论哪个实验室的结果出错，他们都会提起诉讼。”事实证明，这两个实验室都没有完全正确或完全错误。结果显示，患者有一个正常的GBA拷贝和一个突变的拷贝，该拷贝与附近的假基因进行了重组。梅奥试验没有发现突变等位基因，因为在基因测序之前进行的远程PCR没有放大它，导致等位基因缺失。事实上，病人是这种疾病的杂合子携带者。Hasadsri说，这个例子说明了“假基因干扰和复杂的基因-假基因重排是ECS设计中需要考虑的重要因素”以及所使用技术的选择。