纽约(基因组网)-堪萨斯城儿童慈善机构的研究人员发现，在35名接受快速全基因组测序测试的危重症婴儿中，超过一半的婴儿得到了基因诊断，其中近三分之二的被诊断婴儿的临床管理发生了变化，这表明该测试对选定的患者具有临床效用。
回顾性研究的结果，网上发布在《柳叶刀呼吸医学》昨天，他帮助科学家们设计了一个更大的、正在进行的前瞻性随机研究，名为STAT-seq，针对重症监护室的婴儿。此外，科学家们目前正在评估这种检测方法的成本效益。
“最让我惊讶的是，临床医生对这种诊断对他们的临床管理的影响的认知，”儿童慈善基金会儿童基因组医学中心的助理医学主任、该研究的主要作者劳雷尔·威利(Laurel Willig)说。
STAT-seq采用快速全基因组测序，最短可在50小时内完成。三年前，儿童慈善协会发表了一项试点研究和一年前的研究人员展示了一些早期的结果在一次会议上谈到了目前的研究。
在这项研究中，研究人员招募了35名不到4个月大的患者，他们在2011年秋季至2014年期间在儿童慈善医院的新生儿或儿科重症监护室接受治疗，以及他们的父母。所有儿童都有疑似的单基因疾病，STAT-seq被认为可能导致诊断。患者和他们的父母进行了基因组测序，其中32名患者还接受了标准的临床基因检测，如阵列CGH、FISH或基因面板测序，这些都是由他们的医生下令的。
在医院clia认证和cap认证的实验室中使用Illumina HiSeq 2500执行STAT-seq，根据患者病情的严重程度，可以在快速运行模式(50小时协议)或高输出模式(7天协议)下执行。
使用该机构内部的RUNES软件对各种变体进行注释，并主要使用VIKING软件进行解释，该软件允许输入患者的临床特征。专家进一步解释了可能的致病变异，并通过Sanger测序确认。
在这项研究进行期间，美国食品和药物管理局授予它非重大风险地位在特殊情况下，当这样的结果可能改变临床管理，患者可能很快死亡时，在Sanger确认之前报告一个临时的STAT-seq诊断。研究人员将这一例外应用于一个个案，并在三天后报告了初步结果。
STAT-seq为35个婴儿中的20个(57%)提供了诊断，其中两个诊断也可以通过标准的基因检测结果做出。
另一方面，标准测试只在32个婴儿中有3个(9%)被诊断出患有这种疾病。STAT-seq遗漏了其中一个，这是一个基于微阵列的测试发现的结构变体。根据Willig的说法，该变体实际上存在于测序数据中，但算法没有调用，提高STAT-seq识别大型结构变化的能力是未来的目标。
根据这篇论文，标准基因检测表现不佳的一个原因可能是，临床医生知道STAT-seq也在进行中，所以没有安排更多的其他测试。
Willig说，STAT-seq的高诊断率可能与患者被高度选择有关，在涉及较少选择的患者群体的正在进行的前瞻性研究中，诊断率可能会下降。
总的来说，STAT-seq的周转期很快，但远不及之前报告中建议的50小时:注册和开始STAT-seq变异分析之间的中位数时间是5天，确认诊断的中位数时间是23天。
据威利说，仅桑格的确认就增加了大约一周的周转时间，在未来全基因组测序变得更加成熟时，可能并不总是必要的。此外，她说，数据分析和解释所需的时间在不同的案例中有很大差异。
据患者的医生称，在20个STAT-seq诊断中，有13个(65%)对他们的临床管理是有用的，原因有很多，包括药物的改变，遗传咨询的改变，以及开始缓和治疗的决定。
这项研究的一个有趣发现是，接受了基因诊断(通过STAT-seq或标准检测)的婴儿的死亡率高于未确诊的婴儿:确诊的婴儿中有57%在120天内死亡，而未确诊的婴儿的死亡率为14%。根据Willig的说法，这一结果“强调了对一些患者进行快速诊断的必要性”，因为干预的时间窗口似乎只有一个狭窄的窗口。她说:“如果我们想有机会，就必须在他们去世之前做出诊断。”
很大一部分死亡可能是无法预防的，无论是否得到诊断，因为患者有致命的遗传疾病。但在确诊后，这些患者可以转向姑息治疗，遭受的痛苦会比不接受治疗时少，她说。在其他情况下，如果诊断足够迅速，可能会有治疗选择。
威利说，这项研究没有涉及STAT-seq的成本效益，但研究人员目前正在对不同的患者群体进行这样的分析，他们计划分别发表。该测试的成本大约是每个患者-家长三人组30,000美元，而且对家庭三人组进行测序很重要，因为许多诊断变量新创突变。
考虑到ICU的高昂护理成本，进行如此昂贵的检测可能是划算的，因为基于诊断，患者可能能够更早地离开ICU，要么是因为它影响了他们的治疗，让他们更快地好转，要么是因为它建议姑息性治疗。威利说:“我们预计，对一部分患者来说，快速诊断是重要的，而对另一部分患者来说，更慢的检测是合适的。”
发表的结果帮助研究人员设计了他们正在进行的前瞻性随机研究，这是国家卫生研究院资助的基因组医学和公共卫生新生儿测序(NSIGHT)项目的一部分。
该研究的目标是在更广泛的危重症婴儿群体中评估STAT-seq，它比已发表的研究有更广泛的纳入标准。在未来4年里，该公司计划招募500名接受STAT-seq治疗的患者和500名对照组患者。willie说，到目前为止，大约有30个家庭已经注册，对一些STAT-seq患者的诊断表明诊断率低于发表的研究。
她说，与发表的研究不同，NSIGHT试验还将研究诊断对父母和医疗保健提供者的心理社会影响。