芝加哥(GenomeWeb) -根据本周美国临床肿瘤学会会议上公布的数据，可能需要多种生物标志物来更准确地预测患者对抗pd -1免疫疗法的反应。
这一主题贯穿整个会议，并在周日的临床科学研讨会上得到了特别强调，该研讨会涉及了几个正在进行的检查点封锁免疫疗法试验的结果。
这些研究的结果强调了在优先考虑患者进行检查点阻断治疗和确定是否单独提供免疫治疗或联合其他治疗方法时需要考虑哪些肿瘤和免疫特征的持续争论。
许多商业测试已经被美国食品和药物管理局批准最近建立了补充诊断类别例如，靶向PD-L1表达，尽管随着时间的推移，其可靠性和潜在的表达动态仍然存在问题。
来自安捷伦科技子公司Dako的基于免疫组化的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测试已经被验证被批准为辅助诊断特别是与Keytruda (pembrolizumab)一起用于某些晚期非小细胞肺癌患者。
随着免疫治疗试验的结果取得成果，其他生物标志物也被提出，包括炎症细胞特征、基因表达谱、肿瘤突变负担，以及可能增加负担的DNA修复缺陷的存在。
约翰·霍普金斯大学的肿瘤学研究员路易斯·迪亚兹认为错配修复缺陷可能是由错配修复基因的生殖系或体细胞突变或抑制其活性的调节改变引起的，这可能是一种将肿瘤与潜在的抗pd -1抗体反应挂钩的方法。
Diaz在一项扩大试验中展示了默克公司抗pd -1药物Keytruda (pembrolizumab)对错配修复缺陷或正常结直肠癌患者的反应数据，这些患者过去至少接受过两种其他治疗。
这项工作建立在他和他的团队的研究基础上去年在ASCO上发表随后发表在新英格兰医学杂志在错配修复缺陷结肠癌中使用抗pd -1抗体药物，这种癌症通常以微卫星不稳定和突变率升高为特征。
在这项现已扩大的研究中，在仅使用派姆单抗治疗两周的患者中，研究人员发现28名mmr缺陷性结直肠癌患者中有一半以上缓解，其中3人完全缓解。另一方面，他们发现25名MMR系统正常的肿瘤患者对该药物没有反应。
迪亚兹指出，mmr熟练的肿瘤组的中位总生存期仅为6个月左右，而mmr缺乏的肿瘤组则没有达到这一水平。超过60%的mmr缺陷病例在两年后无进展和总体生存。
基于他的团队的发现，Diaz认为现在可能是时候开始考虑使用错配修复状态的可能性——特别是MMR缺陷——作为对免疫检查点阻断药物(如pembrolizumab)反应的组织独立标记。
利用罗氏Tecentriq (atezolizumab)在转移性尿路上皮癌的Imvigor210试验参与者的档案肿瘤样本，纪念斯隆- kettering癌症中心的Jonathan Rosenberg和他的同事们寻找他们自己的检查点封锁反应线索。
专注于先前接受铂基化疗的患者队列，该团队观察了atezolizumab的反应是否与肿瘤中PD-L1的表达一致，通过Ventana的SP142免疫组化法测量，这是atezolizumab的补充诊断上个月获得了美国食品和药物管理局的批准．
研究人员用RNA测序测量了试验中近200个档案样本的基因表达，并使用基础医学的315个基因FoundationOne癌症基因组来估计150个肿瘤的突变负担。
利用这些表达数据，研究小组总结了癌症基因组图谱(TCGA)在膀胱癌中描述的管腔型和基性亚型，揭示了在基性亚型肿瘤中PD-L1表达增强以及与之相关的肿瘤浸润细胞。
随着PD-L1的表达，atezolizumab的反应和无进展生存往往对应于更高的整体肿瘤突变负荷和特定的表达谱，包括与调节PD-L1表达的干扰素- γ相关基因的表达。
但他们也发现了腔腔II型TCGA亚型肿瘤患者的治疗反应增强，Rosenberg说，这表明PD-L1表达、肿瘤突变负担和TCGA亚型可以作为atezolizumab反应的独立预测因子。
他指出，通过对肿瘤、免疫因素和肿瘤微环境其他方面的相互作用进行更广泛的研究，抗pd -1和抗pd - l1治疗的多层面生物标志物的追求可能会得到加强。
与此同时，范德比尔特大学、基础医学、适应性生物技术和德克萨斯大学西南分校的研究人员发表了一项关于突变负荷和基因表达谱如何为黑色素瘤患者的抗pd -1治疗反应提供洞察的研究。
采用一种新算法，该团队使用FoundationOne面板测试作为肿瘤样本突变负荷的代理，证明了面板检测到的突变负荷与TCGA 300个黑色素瘤样本外显子组测序发现的突变负荷之间存在很强的相关性。
Foundation Medicine表示，计划开发clia认证版本的肿瘤突变负担分析，该版本将在2016年第三季度之前提供给医生所有FoundationOne和FoundationOne血红素报告。
基础医学的一名代表表示，该公司正在开发一种通用的伴随诊断测试，但尚未宣布开发特定生物标志物的计划。
范德堡大学领导的研究小组的FoundationOne突变分析使他们能够将几十个接受检查点封锁治疗的黑色素瘤患者的肿瘤样本分为高、中、低突变负荷组。使用Adaptive Biotechnologies的ImmunoSeq方法对样本的子集进行了分析，以测序T细胞受体。
在这些样本中，当存在特定基因突变时，突变负荷往往更高，包括影响NF1的改变。具有这种突变的患者通常在抗pd -1治疗中表现更好。相比之下，BRAF V600E等突变在治疗无效者中出现的频率更高。
至少在那项研究中，T细胞中的克隆扩增水平似乎与治疗反应无关，尽管其他人认为这种免疫细胞特征可能是有信息的。
临床科学研讨会的主持人和评论员小组普遍认为，他们会犹豫是否将患者排除在基于PD-L1表达或迄今为止探索的其他生物标志物的检查点阻断免疫治疗之外，因为即使是看似不利的生物标志物，如低PD-L1表达或适度突变率，也有一部分人确实有反应。
尽管如此，他们指出，需要生物标志物来优先考虑和调整患者的治疗，以便对可能反应不良的患者考虑联合治疗，尽管迄今为止的数据表明可能需要不止一种标记物。
在Diaceutics最近发布的一份PD-L1市场研究报告中，这家专注于个性化药物的咨询公司敦促制药公司在检查点封锁领域实现诊断方法多样化，以改善治疗效果。
但在某种程度上，不同癌症类型的标志物的选择可能有所不同。在昨天ASCO头颈部癌症免疫治疗的会议上，来自百时美施贵宝的Opdivo (nivolumab)用于转移性头颈部鳞癌的CheckMate 141试验的数据显示，nivolumab治疗组的PD-L1水平随着PD-L1水平的升高而增加。HPV 16阳性肿瘤患者的反应也有所上升。
另一方面，Keytruda (pembrolizumab)在复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌中有或没有PD-L1表达的一项试验表明，只有在包括肿瘤细胞和炎症细胞表达时，才可以通过检测PD-L1和/或PD-L2表达来获得响应线索。
复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌研究的研究人员还观察到派姆单抗反应与干扰素- γ活性的6个基因签名之间的联系，这是通过对从肿瘤FFPE样本中提取的RNA进行NanoString nCounter表达检测确定的。
Laura Chow和她的同事指出:“在[复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者]中，与单独使用肿瘤细胞相比，在[免疫组化]评分中纳入炎症细胞，提高了基于PD-L1状态预测反应的能力。”探索性分析表明PD-L2和[干扰素- γ]特征可能与临床对pembro的反应有关，并可能提供额外的策略来改善反应的预测。”
来自Barts癌症研究所、Genentech和其他地方的研究人员也评估了PD-L2的生物标志物潜力，他们重点研究了四个临床试验队列中atezolizumab的反应。
正如巴茨癌症研究所的Peter Schmid今天在ASCO演讲中解释的那样，该团队使用Fluidigm基因表达平台或RNA测序来测量黑色素瘤、非小细胞肺癌、转移性尿路上皮癌和肾细胞癌患者肿瘤中PD-L1和PD-L1的表达。
PD-L1和PD-L2表达均与atezolizumab治疗的获益相关，但这种相关性在肾细胞癌患者中不太明显。
Schmid指出，PD-L2对atezolizumab反应的潜在机制仍在探索中。虽然他的团队挖掘的临床试验数据表明PD-L2表达与肿瘤浸润细胞活性和炎症性肿瘤类型有关，但Schmid说，他还不相信包含PD-L2表达特征会显著改善预后信息。