纽约- RxPONDER试验的最新分析并没有对肿瘤学家的问题给出明确的答案，即如果所有患有早期淋巴结阳性激素受体阳性乳腺癌的绝经前妇女的Oncotype DX复发评分在0到25之间，是否应该接受化疗和内分泌治疗，或者她们是否可以通过卵巢抑制而不是化疗取得同样的效果。
在周三的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，SWOG癌症研究网络支持的研究的首席研究员Kevin Kalinsky展示了他的团队所做的探索性努力，即找出那些淋巴结阳性、精确科学的多基因表达Oncotype DX得分在25分或更低的绝经前乳腺癌患者可能受益于化疗。然而，该分析涉及了小的亚群体，并没有为肿瘤学家的主要问题提供一个明确的答案:在绝经前妇女中看到RxPONDER的好处是由于化疗的抗肿瘤作用还是卵巢抑制作用?
SABCS的肿瘤学家们在一个题为“RxPONDER:这是所有卵巢功能抑制吗?”的会议上进一步讨论了这个问题。Dana-Farber癌症研究所的肿瘤学家Harold Burstein主持了这场辩论，他指出，“如果上周在诊所里这是一个令人信服的问题，那么自Kalinsky在会议上发表演讲以来，它已经变得炙手可热”。
答案很重要，因为闭经会降低雌激素水平，延缓癌症复发。如果去年SABCS报告的对0到25分Oncotype DX复发的绝经前妇女的益处主要是由于化疗的卵巢抑制作用，那么一些肿瘤学家更倾向于使用其他毒性较小的方法来停止妇女的月经，包括激素治疗与芳香化酶抑制剂结合，以及对不打算生育的妇女进行卵巢手术切除。在这一点上，其他肿瘤学家还没有准备好完全放弃所有复发评分为0到25分的年轻乳腺癌患者的化疗，他们认识到用Oncotype DX进行基因表达检测可能无法完全捕捉到使一些绝经前肿瘤更容易复发的生物学差异。
不幸的是，RxPONDER的设计初衷并不是为医生提供他们想要的那种指导。“RxPONDER没有为亚组差异提供动力，考虑到混杂因素可能随着时间的推移而变化，在绝经前亚组中解释这些数据可能是具有挑战性的，”卡林斯基在会议上说，他也是温希普癌症研究所格伦家庭乳房中心的主任。
他提出，需要一项大规模的随机研究来明确确定0到25分Oncotype DX复发风险评分类别中哪些绝经前妇女应该接受化疗和内分泌治疗，以及哪些可以通过其他手段和内分泌治疗抑制卵巢。乳腺癌研究人员正在讨论这样的试验，Exact Sciences表示将支持这项试验。
更新后的分析
Kalinsky去年报道在南非广播公司在5000名患者的RxPONDER III期试验中，如果Oncotype DX复发评分为25或更低，那么患有淋巴结阳性、hr阳性、her2阴性乳腺癌的绝经后妇女在化疗后再进行内分泌治疗后并没有更好的侵袭性无病生存期或远处无复发生存期。然而，复发评分在相同范围内的绝经前妇女，接受化疗-内分泌治疗的5年无浸润性疾病生存率为94%，仅接受内分泌治疗的为89%。
这些发现让肿瘤学家想知道，绝经前妇女的肿瘤从化疗中受益，而绝经后妇女的肿瘤却不能，尽管两者的复发评分相同，其生物学基础可能是什么。一些人质疑，在绝经前妇女中看到的无侵袭性疾病生存获益是否完全是因为化疗停止了年轻妇女的月经，如果是这样，联合内分泌治疗和其他卵巢功能抑制手段是否可以达到同样的结果。
在新英格兰医学杂志上周，Kalinsky和他的同事发表RxPONDER的早期结果基于5.3年的随访和481例无浸润性疾病生存事件的患者——一个广泛的终点，包括局部浸润性复发、第二浸润性原发癌、远处复发和乳腺癌或其他原因导致的死亡。
昨天在SABCS上，Kalinsky提供了基于6年随访和553例侵入性无病生存事件的最新结果，并表明绝经后妇女仍然没有从化学内分泌治疗中获益。远距离无复发生存率——根据远距离复发或死于乳腺癌和其他原因的患者数量计算——在化疗-内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组的绝经后妇女中也相似。
同样，更新的数据并没有改变总体上的发现，即在RxPONDER中节点阳性的绝经前妇女从增加化疗中获益。化疗-内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组的5年远期无复发生存率分别为96%和93%。
就五年无复发间隔而言——Kalinsky说这是最窄的和更临床相关的结果，因为它只追踪乳腺癌的远距离复发和死亡——在绝经后妇女的治疗组之间没有统计学上的显著差异。然而，在绝经前妇女中，3.7%的患者在化疗-内分泌治疗的五年中出现了这些事件，而6.1%的患者在单纯的内分泌治疗中出现了这些事件——换算成五年的绝对化疗收益为2.4%。
Kalinsky指出，在绝经前妇女中，“复发评分是一个分层因素”。在Oncotype DX复发评分为0到13的女性中，就5年远处无复发内化疗而言，辅助化疗的绝对收益为2.3%，而在复发评分为14到25之间的女性中，化疗收益为2.8%。
正在进行的辩论
随着肿瘤学家试图解释这些发现可能会对他们的实践产生何种影响，更新后的分析结果只会在SABCS引发进一步的争论。维也纳大学外科主任Michael Gnant说:“化疗只是一种抑制卵巢功能的不雅方法，应该只给高危患者和内分泌无反应性疾病患者。”他认为，在绝经前妇女中，RxPONDER辅助化疗的好处完全是由于卵巢功能抑制。
Gnant引用了一些较早的研究，这些研究发现化疗和卵巢消融术对患者产生了类似的结果。“这很明显，因为两种干预措施的作用是相同的:它们抑制卵巢功能，”格南特说。“如果我们给这些病人的治疗基本上是相同的(效果)，我们就有严重过度治疗的危险。”
德国乳腺癌集团的首席执行官兼主席Sibylle Loibl提出了反对意见，并展示了一些数据，表明患有某些高危乳腺癌亚型的绝经前妇女确实从化疗中受益。在Loibl看来，化疗的细胞毒性和卵巢抑制效应对年轻的乳腺癌患者都很重要，因为她们的肿瘤生物学特性因年龄而异。即使是30岁女性的乳腺肿瘤也可能与40岁女性的不同，在Loibl看来，这些生物学上的差异不一定能被Oncotype DX等基因表达谱测试捕捉到。
Burstein观察到，如果不是卵巢抑制导致了RxPONDER在绝经前妇女中所看到的好处，那么一定是肿瘤生物学推动了在年轻患者的肿瘤中所看到的结果。他说:“我们已经习惯了通过Oncotype DX的复发评分和其他基因表达谱分析，我们可以解释绝大多数生物异质性。”“我们的假设错了吗?”
Loibl表示，医生们今天使用的乳腺癌基因表达谱测试最初是在绝经后患者中开发的，并回顾性地用于绝经前妇女。她说，这些检测可能无法评估最能捕捉年轻女性肿瘤生物学特征的基因的表达。她强调了一项正在审查发表的研究，该研究发现，免疫基因表达较高的年轻女性可能对化疗更敏感，而雌激素受体基因表达较低可能使她们对内分泌治疗不太敏感。Loibl说，诸如此类的测试，以及对雌激素和孕激素受体、Ki-67和肿瘤浸润淋巴细胞的测量，以及对女性年龄的考虑，可以帮助更准确地确定哪些绝经前乳腺癌患者需要化疗。
问题仍然存在
认识到在肿瘤学家中仍有许多悬而未决的问题，如如何将RxPONDER的发现整合到临床绝经前妇女中，Kalinsky的小组进行了探索性分析，观察微转移病变患者的侵袭性无病生存;卵巢功能受抑制和未受抑制的仅接受内分泌治疗的妇女的2年无创生存率;在两个治疗组中，有和没有月经规律的女性的两年无创无病生存率。
在大约200名有微转移的绝经前妇女中，在5年内发生了22次无浸润性疾病生存事件:化疗-内分泌治疗组有7次，仅内分泌治疗组有15次。这意味着辅助化疗的五年无创生存率为7.3%。在大约1400名有大转移的绝经前妇女中，化疗获益约为4.8%。
Kalinsky说，应该谨慎地解释这些数据，因为在有微转移的绝经前妇女亚组中很少有侵袭性无病生存事件。
RxPONDER研究人员还观察了在RxPONDER的头两年里，仅接受内分泌治疗的患者卵巢功能抑制的影响——无论是使用药物还是手术。这项探索性分析的目的是梳理卵巢功能抑制和内分泌治疗的结合是否能产生与化疗+内分泌治疗相比较的结果，特别是因为一些肿瘤学家想知道，在复发评分在0到25之间的年轻女性中，非化疗策略是否能达到类似的结果。
Kalinsky在会议上表明，卵巢抑制似乎对只接受内分泌治疗的患者的无创生存率没有太大影响。他再次警告说，这一发现来自于一个小规模的探索性分析。
由于化疗也可以停止月经，从而降低癌症复发的风险，研究人员也考虑了绝经前妇女在两个治疗组的情况，基于她们是否有规律的月经。尽管接受化疗的女性不再有月经规律，但在接受化疗-内分泌治疗和仅接受内分泌治疗的女性中，前两年的月经规律率有所下降。卡林斯基报告说，与那些月经正常的绝经前妇女相比，两组治疗组在“无侵袭性疾病生存率方面都有一定的改善”。
具体来说，在研究的前两年，只有内分泌治疗组的59%妇女和化疗-内分泌治疗组的81%妇女停止了正常月经，与那些仍有正常月经的妇女相比，她们的无侵袭性疾病生存率在数字上要高得多。这就提出了一个问题，“化疗的好处实际上是来自卵巢抑制还是化疗本身?”安妮·布莱斯(Anne Blaes)说，她是明尼苏达大学共济会癌症中心癌症生存服务和转化研究的主任，在会议上回顾了最新的RxPONDER数据。“这个问题仍然存在。”
虽然RxPONDER的数据清楚地表明，一些Oncotype DX复发评分在0到25之间的绝经前妇女从化疗和内分泌治疗中获益，但Kalinsky提醒会议上的肿瘤学家不要根据他提出的探索性分析得出明确的结论。他说:“目前还不清楚卵巢功能抑制是否可以取代患有激素受体阳性、her2阴性和淋巴结阳性乳腺癌的绝经前妇女的化疗。”“我们的结论是，应该考虑未来的随机试验，在基因组定义的人群中解决这个重要的临床问题。”
Exact Sciences精密肿瘤学首席医疗官Rick Baehner表示，该公司致力于支持未来的临床试验，将提高Oncotype DX复发评分的实用性，并帮助肿瘤学家个性化地使用化疗、内分泌治疗和绝经前乳腺癌患者的卵巢功能抑制。“乳腺癌界正在讨论一项随机临床试验，以评估复发评分为0到25分的绝经前患者是否受益于内分泌治疗加化疗;内分泌治疗+卵巢功能抑制;或者内分泌治疗+卵巢功能抑制+化疗，”Baehner说。