纽约(基因组网)——英国的“破译发育障碍”项目已经为1133名此前未确诊的发育障碍儿童中的四分之一提供了诊断，并计划在明年4月之前招募更多的家庭。
DDD研究，2011年推出这项研究是由威康信托基金会桑格研究所、英国卫生部、英国国家卫生服务和爱尔兰的24个区域遗传学服务机构合作开展的。利用全基因组微阵列和外显子组测序，这项研究旨在分析多达1.2万名患有发育障碍的儿童，并为他们提供分子诊断，同时最大限度地减少意外发现。
据桑格研究所称，DDD研究将继续招募家庭，直到明年4月，研究人员希望他们开发的工作流程将作为其他罕见疾病诊断基因组测序临床实施的原型。
这项研究的第一项结果涉及1133名儿童，出现在《柳叶刀》今天．DDD项目的项目经理、该研究的主要作者卡罗琳·赖特在一份声明中说:“通过汇集24个地区遗传学服务机构和180多名临床遗传学家，我们已经为全国各地的儿童实施了一个单一的外显子组序列诊断管道。”
在该项目中，区域遗传学服务招募了患有严重神经发育障碍、先天性异常、异常生长、畸形特征或不寻常行为的未确诊患者，并通过DECIPHER数据库的门户网站记录他们的临床信息和表型，该数据库支持遗传变异的临床解释。在三年的时间里，他们招募了8000多个家庭。
桑格研究所的研究人员使用安捷伦阵列CGH和Illumina SNP基因分型阵列分析了他们的DNA，以确定患者的拷贝数变异，并使用Illumina HiSeq对患者-父母三组进行外显子组测序，以发现编码区域的单核苷酸变异、小插入和缺失以及CNVs。
在过滤掉常见的变异后，他们发现每个病人大约有400种罕见的和改变蛋白质的变异。将这些数据与发育障碍基因型-表型数据库进行对比，DDG2P数据库包含1100多个先前涉及特定表型或综合征的基因，将每个患者的变异数量减少到30个。他们还寻找了与非ddg2p基因重叠的大而罕见的CNVs。
基于DDG2P分类的进一步过滤将变异的数量减少到10个，当研究人员将父母的数据考虑到过滤时，他们能够将数量减少到每个患者一个变异的中位数。
在临床遗传学家和科学家参与的会议上，根据患者的表型和临床历史，人工审查候选变异，那些可能导致疾病的变异被转发到区域遗传学服务，在诊断实验室进行验证，并报告给家庭。
作者指出，人工审查是“工作流程中人力最密集的步骤，但对于验证和改进自动过滤以及防止可能的非致病性和偶然发现的报告至关重要。”总共花了75个小时的会议，最多有8人参加。
虽然他们计划进一步自动化临床报告过程，但“我们预计一些变体始终需要专家的基因特异性临床和科学解释，”他们写道。
总的来说，研究人员回顾了1133个家族三组中的1696个候选变异，报告了317个可能的诊断性snv、indels和cnv，以及6个单亲二聚体病例，其中一个染色体的两个副本都来自一个父母，以及5个大型马赛克染色体重排。总共有311名儿童获得了可能的诊断变异，诊断率为27%。
新创变异占65%的诊断，在146个DDG2P基因中发现了致病突变。
5名儿童的DDG2P基因突变与代谢错误相关，这可能是可以治疗的，他们可能受益于饮食限制、补充剂或药物治疗。
研究中没有附带的发现。“在DDD开始时，我们不能确信积极筛查与儿童发育障碍无关的额外偶然发现将符合DDD患者和家庭的最大利益。”作者写道，特别是因为这些发现在没有症状或家族病史的人身上的“真正意义”尚不清楚，而且因为报告它们可能“破坏有关筛查儿童成人发病疾病的既定临床实践”。
他们写道，虽然他们将分析局限于已知与发育障碍有关的DDG2P基因，但全基因组或外显子组测序仍然比靶向基因组有优势，因为它可以根据新的研究重新分析数据。
他们说，平均每个月大约有20个新基因被添加到DDG2P中，因此对结果的回顾“对于最大限度地提高诊断效益至关重要”。
作者写道，队列中的许多患者已经接受了基因检测，“在诊断途径的早期引入外显子组测序可以大大降低成本，提高诊断产量。”
另一方面，他们说，该项目的工作流程的基础设施“相当庞大”，涉及“数百人”来处理和分析数据，以及访问高性能计算集群。