纽约(GenomeWeb)——在上个月发布了一份文件草案，更新了关于使用分子测试指导乳腺癌患者化疗决策的建议后，英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)现在正在评估利益相关者的意见，预计将于5月完成。
在其他变化中，草案修正了早期的建议，支持Genomic Health的Oncotype Dx作为指导辅助化疗决策的选项，报告现在没有评估的测试——委员会研究了Oncotype Dx、Myriad Genetics的endoprect、Agendia的MammaPrint、NanoString Technologies的Prosigna和一种名为IHC4的实验室开发的测试——与当前的实践相比，对健康结果有足够大的影响，使其具有成本效益。
基因组健康上个月说过它认为，如果NICE草案以目前的形式最终确定，“将意味着乳腺癌治疗倒退了5年，更多患者可能会接受不必要的化疗。”
该公司还致信NICE，质疑DAR方法和结论的适当性，引用了评估程序“不平衡”和“未能适当考虑肿瘤分析测试的目的”的“主要担忧”。信中还指出，报告的一名作者存在重大利益冲突，评估似乎偏向于某些技术，而不是其他技术，但信中没有具体说明它认为哪些技术受益于这种所谓的偏见。
伦敦大学学院医院(University College Hospitals, London)的乳腺肿瘤学教授罗伯特·斯坦(Robert Stein)在一次采访中说，他认为他是《基因组健康》杂志在信中提到的作者。
作为DAR的咨询作者，Stein披露了一个矛盾，他是OPTIMA(使用多参数分析的乳腺癌最佳个性化治疗)试验的首席研究员，并发表了OPTIMA初步研究的结果。
在OPTIMA初步研究中-正在进行的OPTIMA试验的可行性阶段Stein和同事试图招募患者随机分为两组:标准护理包括化疗后内分泌治疗，并使用Oncotype DX将患者分配到标准护理或仅进行内分泌治疗。
作为研究的一部分，研究人员还对302例患者样本进行了不同的测试——Oncotype、MammaPrint、Prosigna、IHC4、BioNtech的MammaTyper和Genoptix的NexCourse Breast。
作者报告说，所有的测试都将相当数量的肿瘤分为低高危组，但在单个肿瘤水平上，测试之间只有中等程度的一致性。最后，研究小组选择了纳米弦的Prosigna作为OPTIMA试验的测试对象。
上个月，在征求对建议草案的意见时，NICE报告说，它有兴趣听取是否遗漏了任何重要证据，对报告成本效益解释的有效性的意见，以及对最终建议的总体合理性的想法。
根据Stein的说法，NICE被要求考虑(并详细回应)注册利益相关者的所有意见，其中包括某些个人、医生团体和评估测试的各个公司。在此之后，委员会准备最终的建议和在英国国民保健服务系统中使用这些测试的指南。
新的修订将取代NICE的诊断指南，该指南在其初稿中也建议不要使用任何基因组测试，包括Oncotype DX。但在协商了一个保密的价格折扣后，基因组健康公司得以修改最终指南推荐Oncotype DX作为指导淋巴结阴性妇女辅助化疗的一种选择，在中等临床风险。
2015年，英国国家医疗服务体系正式成立采用测试，提供给符合上述资格标准的病人。
斯坦说，从那时起，基因组健康在NHS患者方面就处于垄断地位，根据NICE指导修订的最终结果，它现在可能会失去这种垄断地位。
虽然目前的草案再次建议反对所有评估测试，但如果公司能够为他们的测试提供一个特殊价格，将健康经济结果转移到可接受的范围内，最终的建议绝对可以更新——就像基因组健康在2013年所做的那样。
根据Stein的说法，一些卫生经济学专家和“NICE观察家”认为，新的重新评估主要是由成本驱动的。
草案改变了对Oncotype DX的立场，这一事实表明，尽管2013年谈判的保密定价在当时被认为是足够的，但现在已经不足够了。换句话说，不管Agendia、Myriad和Nanostring的结果如何，如果Genomic Health想要在NHS中保持自己的测试的可用性，它可能不得不在2013年达成的协议基础上降低价格。
对于接受评估的其他测试制造商来说，指南的修订为他们提供了加入NHS市场中的基因组健康的可能性。考虑到利害关系，所有的公司都对为草案提供信息的诊断评估报告(DAR)发表了冗长的评论，而且似乎对草案本身的评论也很充足——Stein说，该组织收到了来自利益相关者的如此多的评论，以至于不得不推迟原定于2月8日的会议。
Genomic Health和其他几家接受测试的公司拒绝公开评论他们收到的草案，以及他们在周三结束的评论期内对NICE的回应。但他们之前对诊断DAR的评论是公开的。
由谢菲尔德大学健康与相关研究学院(ScHARR)的外部小组撰写，并由Rob Stein咨询，DAR权衡了各种测试的可用证据，分析了有效性、效用和成本效益，与当前辅助化疗处方的决策进行了比较，作者写道，其中包括风险评估工具，如PREDICT，诺丁汉预后指数(NPI)和佐剂!网上。
根据评估，所有评估的测试似乎在淋巴结阴性患者中比最常用的临床病理因素提供了更多的预后信息，而在淋巴结阳性患者中结果更加不同。
但是，关于临床效用和健康经济学的总体计算也基于测试能否预测患者对化疗的反应这一问题。
作者写道，有一些可用的数据表明，不同的Oncotype DX风险组从化疗中获得不同的益处。然而，“当临床病理因素调整后，相互作用试验有时变得不显著。”
他们补充说:“Oncotype DX RSPC (Oncotype DX加上年龄、肿瘤大小和分级)是预后，但对化疗获益没有统计学意义上的预测，这表明将CP因素纳入Oncotype DX可能会降低化疗获益的预测。”
对于MammaPrint，这是唯一一个声称可以直接预测化疗益处的测试，DAR的作者得出结论，总的证据“表明在风险组之间化疗效果没有统计学上的显著差异。”
总体而言，评估小组的结论是，所考虑的测试中没有一项有足够有力的证据表明对患者的结果有积极影响，与目前的做法相比，它们的成本效益是不确定的。因此，NHS不建议常规使用任何一种检测方法。
不同公司对DAR文件的回应各不相同，但主要反映了他们对最终NICE草案潜在商业影响的立场。“基因组健康”对评估方法进行了全方位的攻击，而其他公司则把批评的重点放在可能提高或降低他们自己的测试的分析方面。
基因组健康
在对DAR的众多回应中，Genomic Health对作者对评估Oncotype DX对化疗益处的直接预测的研究的描述表示反对，并认为由于DAR未能识别Oncotype DX的这种能力，因此后续的健康经济分析受到影响。
但在回应该公司的反对意见时，作者坚持认为，有合理的理由警惕迄今为止在研究中观察到的风险组之间的差异“可能是由于临床病理变量的混淆，而不是由于真正的影响。”
根据《基因组健康》杂志，还有其他证据表明DAR没有纳入其分析，但作者不同意，他们写道，他们认为他们恰当地评估了所有相关数据。
在一个例子中，《基因组健康》写道，NICE推迟了评估，直到结果可以从该公司合并TAILORx审判。然而，ScHARR的作者认为，在该试验的设计中有一些因素会暂停其结果的潜在影响。
首先，该小组写道，TAILORx使用的截止点与目前推荐的不同，目前尚不清楚该试验是否会提供与预测化疗获益相关的证据。此外，该试验仅招募了符合NCCN化疗指南的淋巴结阴性患者，根据通常的临床实践，这一人群可能不适合在英国进行化疗。
在基因组健康的眼中，DAR的作者也不应该使用TransATAC的数据来为其经济建模提供信息，该公司抱怨DAR小组使用的定制分析没有提供给利益相关者审查。
但该报告的作者认为，考虑到基因组健康自己的经济模型也使用了TransATAC的数据来描述复发风险，这种批评是不寻常的。
评估委员会的作者报告说，他们还研究了Genomic Health为响应初始DAR而秘密提供给NICE的另一个数据集，其中包括Oncotype DX测试后NHS使用辅助化疗的真实证据，并且它是“在经济模型中使用的一个重要的现实证据”，尽管“可能已经收集和报告了更完整的数据”。
Agendia
在评估的公司和测试中，只有Agendia的MammaPrint也直接声称有能力预测辅助化疗的益处，并有可能在NICE的评估中获得与Oncotype Dx在之前的指导中相同的认可。
该公司对DAR的评论有很大一部分集中在作者如何考虑或没有考虑来自DAR的证据MINDACT审判。例如，Agendia认为MINDACT数据“应该包括在支持MammaPrint的预后证据中”，而评估作者描述他们的方法要求在临床应用中考虑MINDACT，但不考虑预后表现。
Agendia还反对DAR对化疗长期影响的建模中所做的假设，并与基因组健康一样，反对其对TransATAC研究的依赖。
有趣的是，该公司提出了DAR的假设影响，表明如果报告的结论是MammaPrint不具有成本效益，也不适用于英国患者，那么这就意味着英国的高风险患者都应该接受化疗。
Agendia写道:“这将导致在知情的情况下，对46%的高危患者进行毒性很强的治疗，而这些患者并没有得到任何显著或临床意义上的好处。”
对此，DAR的作者表示，这一观点与该小组接受的临床意见以及在其经济模型中采用的假设形成了鲜明对比。
最后，Agendia还抱怨说，DAR的结构似乎为采用创造了一个不可克服的障碍，因为预测化疗益处的能力(它得出结论，Oncotype DX和Mammaprint都不能做到)是NICE积极评估的必要条件。
但该报告的作者对此表示反对，称他们的模型包括基本病例的预后获益，以及假设Oncotype DX可以预测化疗获益的敏感性分析，这就解决了这个问题。
该小组写道:“我们在报告中的任何地方都没有建议肿瘤分析测试只有在预测化疗获益时才有价值。”
无数
对新的NICE指南的评估没有像对Oncotype DX和MammaPrint那样解决Myriad Genetics公司的endpredict试验的化疗获益问题，这在某种程度上简化了其评估问题。
不管怎样，麦利亚德公司自己也有一些反对意见。首先，该公司认为DAR模型排除了与化疗相关的长期不良事件，即慢性心力衰竭，这意味着这可能会改变成本效益计算。
Myriad在对DAR的回应中也直接进入了定价谈判。该公司写道，endpredict的价格在报告中假设为每项检测1500英镑(约合2100美元)，前提是所有检测都将在Myriad Genetics的集中式实验室进行。但由于Myriad预计NHS的大部分测试将在当地进行，该公司表示，NICE应该在分析中同时考虑中央和本地的测试场景。
根据Myriad公司的说法，在此基础上，他们已经直接向NHS提供了检测试剂盒，“为患有淋巴结阳性疾病的少量私人资助患者(每年40-50人)……未来，(该公司)准备在整个NHS中承诺一个保密的折扣价格……用于此类本地检测。”基于经过修订的价格，Myriad估计它的真实成本将低于DAR经济模型用于NanoString的Prosigna。
Myriad说，对于集中测试，它也准备提供折扣价。作为回应，DAR的作者写道，这确实会降低它计算的增量成本-效益比。
然而，这一减少将产生的数字目前正在修订，尚不清楚NICE委员会的结论草案是否反映了这一变化，尽管该委员会建议反对所有评估测试。
Nanostring
对此，NanoString写道，它反对DAR使用的成本效益分析没有考虑到乳腺癌患者在考虑化疗时面临的情感和心理压力，以及基因表达谱对这种生活质量结果的影响。
该公司写道:“基因表达谱测试有可能减少焦虑，改善与健康相关的生活质量。”
然而，该报告的作者认为，目前尚不清楚为什么这种类型的生活质量指标对于使用基因组检测的患者与使用PREDICT或佐剂等临床工具的患者有任何不同!网上。“条件估值不是NICE方法指南的一部分，”该组织补充道。
NanoString还认为，等待测试结果所花费的时间是一个应该被考虑的因素。但是DAR的作者不同意。
关于化疗的好处，该公司提出了一个有趣的命题——预测一项测试的化疗能力可以或应该扩展到所有类似的测试。换句话说，虽然没有直接证据表明Prosigna可以预测化疗的获益，但如果NICE模型包含了假设Oncotype DX可以预测获益的敏感性分析，那么它应该对Prosigna也有同样的作用(可以说其他正在评估的测试也一样)。
该公司认为:“使用敏感性分析来探索这一问题尤其重要，因为产生Prosigna预测益处的直接证据所需的时间非常长，同时拒绝患者接触可能会继续存在化疗靶向不当和相关潜在危害的风险。”
它补充说:“预计纳入Prosigna的预测效益将显著增加估计的[质量调整生命年]收益，与目前的实践相比，这将显著降低相应的icer。”
然而，在DAR的作者看来，现有的证据并不支持这样的建议，即如果一个基因测试有能力预测化疗的益处，那么这可能会扩展到所有此类测试。
“这些测试包含彼此不同的基因/标记，因此，所有测试都可以预测化疗益处的断言并不一定遵循。没有经验数据表明Prosigna可以预测化疗的获益，没有这一点，敏感性分析就没有意义了。”
下一个步骤
随着上个月底的评论期结束，NICE委员会现在面临着管理对决定草案的评论数量似乎比预期的要多。组织必须对已注册涉众的意见作出回应，但不是对从其他个人或团体收到的所有意见作出回应。
根据Stein的说法，虽然没有办法知道最终NICE更新的最终结果是什么，但基于DAR分析，Genomic Health、NanoString和Myriad似乎可以调整价格，使其达到NICE的阈值。
斯坦对Agendia表示，尽管经济模型存在不确定性，但MammaPrint的成本可能太高，无法降低到影响指导的水平。对于免疫组化，在各个实验室的可重复性和一致性方面存在问题，这似乎阻碍了采用。
指南更新最初定于5月定稿，但该项目网站现在表示，预计发布日期待定。