纽约——由克利夫兰诊所和凯斯西储大学的研究人员领导的一个团队设计了一种计算策略，用于跟踪通过全基因组关联研究发现的遗传联系，将这种方法应用于阿尔茨海默病，以追踪潜在的药物干预和治疗目标。
通过一个被称为“基于网络拓扑的深度学习框架以识别疾病相关基因”(NETTAG)的深度学习框架，它结合了多组数据源和人类蛋白质相互作用网络，研究人员追踪了数百个新的和已知的阿尔茨海默病相关基因-他们在一份报告中概述了这项工作纸出现在细胞的报道周二。
对于一组基于网络的预测分析中优先排序的156个基因，该团队为数百万人带来了基于电子健康记录的病例对照数据，以挖掘可能的药物靶点，以及几种可能被重新用于神经退行性疾病的药物。
资深作者、克利夫兰诊所和凯斯西储大学医学院的研究员程飞雄及其同事写道:“我们表明，预测基因富含药物靶点，在[疾病相关的小胶质细胞]和星形胶质细胞中表达差异，最重要的是与AD显著相关。”
尽管先前的GWAS、基因组测序分析、以大脑样本为中心的转录组谱和其他研究已经证明了寻找阿尔茨海默病分子贡献者的潜力，但研究人员指出，尽管过去试图引入大型数据集，但对这种疾病的功能理解仍然不完整。
作者写道:“最近开发了几种基于网络的分析技术，以解决组学层的无数不同类型的输入，”并指出“现有的基于网络的方法没有利用多组学配置文件的集成，如遗传学、功能基因组学、转录组学和蛋白质组学，用于风险基因预测和药物靶点识别。”
利用过去GWAS对阿尔茨海默病、脑淀粉样蛋白沉积和其他特征或状况的研究，该团队绘制了人类基因组中的snp。他们结合了已发表的调控元件数据，从表达数量性状位点(QTL)和组蛋白QTL模式到开放染色质谱、增强子或启动子序列以及转录因子结合特征。
从那里，研究人员建立了一个人类蛋白质-蛋白质相互作用组网络，转向NETTAG来寻找信息集群、拓扑结构和区分阿尔茨海默病风险基因、途径和调控因子的特征。
他们解释说:“NETTAG的基本前提是，与非风险基因相比，疾病风险基因表现出独特的功能特征，因此可以通过其聚集的基因组特征来区分，收敛于人类蛋白质-蛋白质相互作用组捕获的有限数量的病理通路，并包括多种AD病理调节剂和潜在的治疗靶点。”
深度学习方法使团队找到了数百个明显的阿尔茨海默病风险基因，包括156个“nettag推断的阿尔茨海默病风险基因”，或alzrg，在蛋白质-蛋白质相互作用和差异基因表达数据以及病例对照EHR数据的帮助下进行了优先排序。
通过这些健康记录中的基因靶标线索和见解，研究人员重点介绍了与降低阿尔茨海默病风险明显相关的药物，包括抗炎药布洛芬、胆钙化醇或维生素D3、一种名为头孢曲松的抗生素和调节脂质的药物吉斐齐。
从2011年到2021年，研究小组分析了西北医药企业数据仓库十多年来汇编的近320万份电子病历，发现服用这些药物的患者的阿尔茨海默病记录低于正常水平，即使在调整了年龄、性别或其他病史等因素后也是如此。
例如，在一项活性比较器分析中，该团队的结果表明，与服用辛伐他汀(另一种脂类药物)的患者相比，服用吉弗西齐的患者患阿尔茨海默病的风险大约低43%。
作者总结道:“我们相信，这里提出的NETTAG，如果广泛应用，可以显著促进AD和其他神经退行性疾病药物研发的创新。”