纽约——一项新的研究发现，与疾病相关的突变，包括在肿瘤中发现的体细胞突变和种系变异，比其他类型的变异更有可能破坏蛋白质-蛋白质的相互作用。
虽然许多基因改变与疾病有关，但这些变化如何导致疾病表型通常尚不清楚。在一项发表于星期一在自然遗传学来自哈佛医学院(Harvard Medical School)和其他地方的研究人员研究了疾病相关改变对蛋白质网络的影响。
他们补充说，这样的方法开始缩小基因组学和临床医学之间的差距，从更广泛的角度来看基因变异是如何导致异常表型的。“这种更‘全面’的方法来定义疾病的遗传/基因组基础，为临床疾病的基因组基础提供了一种更细致、更精确、可能更个性化的方法，”Brigham and Women's Hospital医学系主任、资深作者约瑟夫·洛斯卡尔佐(Joseph Loscalzo)在一封电子邮件中说。
利用来自人类基因突变数据库、癌症基因组图谱、外显子组聚集联盟和1000个基因组计划的数据，研究人员发现，不仅与疾病相关的种系变体在编码相互作用的蛋白质区域中富集，而且影响蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs)的体细胞突变在肿瘤中富集。研究人员指出，在肿瘤内部，其中一些相互作用也与患者的生存或药物反应有关。
Loscalzo补充说:“我们当然很好奇地发现界面突变比非界面突变更常见。”“它们支持了PPI网络作为定义疾病病因的模板的重要性……并为确定癌症和生殖系遗传疾病的药物靶点提供了新的策略。”
他和他的同事们利用蛋白质晶体结构、建模和其他实验数据组装了一个人类蛋白质-蛋白质相互作用组网络。总的来说，该网络包括121575种蛋白质-蛋白质相互作用，连接了超过15000种独特的蛋白质。他们发现，与1000基因组计划和ExAC的变体相比，来自人类基因突变数据库的疾病相关突变在PPI界面中富集。
研究人员还将他们的方法应用于TCGA数据，检查了来自代表33种癌症类型的近1.1万个肿瘤外显子的175万多个错义体细胞突变，并在PPI界面上发现了突变的富集。
例如，他们指出，正如之前的研究所表明的那样，p.Val600Glu BRAF的改变影响了BRAF和MAP2K1之间的相互作用。
这些被破坏的PPIs也指出了潜在的治疗方法。基于来自癌症药物敏感性基因组学数据库的1000多种癌细胞的药物基因组谱，研究人员指出，预测的oncoPPI突变与治疗药物的敏感性或耐药性相关。此外，在对大约10,000例患者来源的肿瘤异种移植的分析中，他们发现了49种治疗方法和1441种假定的oncoppi之间的2808个显著相关性。例如，他们注意到VCL蛋白与FXR1相互作用的氨基酸替换与对encorafenib(一种治疗黑色素瘤的药物)的耐药性相关。
他们同样注意到患者生存率与oncoppi之间的相关性。
研究人员进一步验证了他们的发现，在系统的二元相互作用实验中检测了13种高可信度的oncoppi，以及两种oncoppi对肿瘤细胞生长的影响。在胰腺癌细胞内，他们发现影响RXRA-PPARG相互作用的p.Ser427Phe改变促进胰腺癌细胞生长，并表明对PPAR拮抗剂的敏感性。
展望未来，Loscalzo说他的团队计划检查他们发现的一些突变PPIs的功能相关性，以及测试可能影响其效果的治疗方法。与此同时，他们计划使用基于网络的方法来确定合理的联合疗法。