来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心和其他地方的研究人员进行的一项大规模癌症蛋白质组学研究发现，整合干扰蛋白反应信号为耐药性提供了机制上的洞见，增加了药物敏感性的预测能力，并有助于确定有效的治疗组合。
一篇论文中发表于周四的癌症细胞研究人员表示，他们使用反相蛋白阵列，在超过12000个癌症细胞系样本中生成并编译了210种临床相关蛋白的摄动表达谱，以响应170种药物化合物。他们建立了一个蛋白质-药物连接的系统地图，还开发了一个便于研究社区使用的用户友好的数据门户。
“我们已经看到了许多关于药物治疗或crispr介导的基因表达变化的扰动研究，但在蛋白质组学分析方面还存在重大差距。我们希望通过分析主要治疗靶蛋白的变化来填补这一空白，这为耐药性和设计药物组合提供了很多见解，”资深作者和MD Anderson研究员Han Liang在一份声明中说。
“通过这个数据集，人们可以立即看到给定药物的后果，包括紊乱的途径和适应性反应，这有助于确定最佳的药物组合，”梁补充说。“随着我们继续努力扩大数据，我们认为这将是研究人员进行药物机制研究的一个有价值的起点。”
研究人员使用反相蛋白阵列(RPPAs)生成并编译了一份针对不同临床相关药物阵列的癌症细胞系的干扰蛋白表达谱概要，RPPAs是一种基于抗体的定量方法，以高通量、低成本、敏感的方式评估大量样本中的蛋白标志物。研究人员说，这个平台依赖于抗体来检测蛋白质，并指出目前有有限的，但快速增长的蛋白质数量，高质量的抗体可以提供可分析的信号。
为了获得高质量的扰动蛋白反应资源，他们测量了肿瘤细胞系在170种临床前和临床治疗方法下基于RPPA的蛋白表达谱，生成了规范化的RPPA数据和扰动谱的蛋白反应，并通过用户友好的数据门户将数据公开。
最终的概要包含了15492个癌症样本(11884个药物处理样本和3608个对照样本，涉及319个细胞系中168种化合物的扰动)的质量控制通过的RPPA图谱。这些包括乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、皮肤癌、血癌和前列腺癌，药物化合物针对广泛的癌症相关过程，包括PI3K/mTOR信号、ERK/MAPK信号、RTK信号、EGFR信号、TP53通路、基因组完整性、细胞周期、抗精神病药物和染色质重塑。
为了评估蛋白质反应数据是否可以为药物治疗的表型结果提供有意义的见解，研究人员对乳腺癌细胞系MCF7进行了深入分析，该细胞系在他们的数据集中拥有最多的治疗样本。他们从1500多个经多种化合物或组合处理的MCF7样品中提取了RPPA数据。他们发现MCF7对八种药物中的两种明显更敏感。特别是，MCF7是ER阳性乳腺癌细胞系，对ER抑制剂表现出最高的敏感性，PI3K/mTOR抑制剂是第二有效的组。
利用他们的通路分析方法来阐明药物反应的机制基础，他们确定ER抑制剂降低了TSC/mTOR和激素a，但增加了EMT、核心反应、DNA损伤和激素b通路;PI3K/mTOR化合物抑制TSC/mTOR、PI3K/AKT和细胞周期，但激活凋亡和RTK信号通路。他们进一步将敏感药物组与其他药物组对每个通路进行了比较，并揭示了几种不同的反应通路。其中，敏感组有3条通路受到抑制，敏感组有3条通路得分明显高于其他药物，包括凋亡、RTK、RAS/MAPK。
作者写道:“这些观察不仅表明我们基于rppa的蛋白质反应数据成功地捕获了药物治疗的重要表型效应，而且表明了揭示药物敏感性的分子机制的能力。”
为了系统地评估他们的蛋白质反应数据的效用，研究人员然后基于RPPA数据建立了一个蛋白质-药物连接图。该图谱揭示了一些预期结果，例如，几种MEKis和mTOR/PI3K抑制剂高度连接，突出了它们类似的下游蛋白反应。
这张地图还发现了一些有趣的联系。例如，一种PARP抑制剂与某些药物既有相似的关系，也有相反的关系，这表明潜在的加性或竞争性作用可以指导合理的药物组合的开发。
研究人员接着研究了地图上的蛋白质-蛋白质关系，发现被药物共同干扰的蛋白质往往参与相同的生物过程，并作为信号级联的一部分相互作用。利用先前的蛋白质相互作用知识进行的全球评估支持了该方法在推动生物发现方面的效用。
为了方便蛋白质反应数据的利用，研究人员提供了不受限制的访问数据，通过用户友好的门户网站，称为癌症干扰蛋白质组学图谱．