一个团队由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家领导的一项研究发现了一组与激素受体阳性乳腺癌预后不良有关的蛋白质。
该研究小组本周在芝加哥举行的美国癌症研究协会年会上公布了这项研究，分析了190名1期至3期hr阳性乳腺癌患者的12种主要翻译调节蛋白的表达和磷酸化水平，发现了4种预测总生存率的蛋白。
MD安德森医院谢赫·哈利法·本·扎耶德·阿勒纳哈扬个性化癌症治疗研究所的医学主任、该研究的领导者之一Funda Meric-Bernstam表示，所有四种被识别的蛋白质都受到PI3K/mTOR信号系统的调控，该信号系统已成为乳腺癌的潜在关键途径。
“这是目前癌症研究中一个非常有趣的途径，”Meric-Bernstam说，他特别引用了724个研究对象研究刊登于新英格兰医学杂志该研究发现，在常规内分泌治疗中加入mTOR抑制剂依维莫司(Novartis作为Afinitor销售)可以改善绝经后hr阳性患者的无进展生存期。
Meric-Bernstam说:“在实验室模型中，PI3K/mTOR通路的激活会对我们给hr阳性乳腺癌患者的内分泌治疗产生耐药性。ProteoMonitor．“所以我们认为，针对它可能有一个潜在的优势。”
然而，她指出，研究人员并没有着手研究PI3K/mTOR信号蛋白。相反，他们研究了参与翻译的蛋白质，假设翻译异常可能在癌症发展中发挥作用。
Meric-Bernstam说:“肿瘤必须快速生长，为了做到这一点，它们需要快速合成蛋白质。”“此外，有研究表明，如果某些基因的翻译异常，就会给癌细胞带来竞争优势。所以我们并没有从PI3K信号是否重要这个问题开始。我们从翻译是否重要的问题开始。”
她说，然而，他们的结果“证明了[PI3K/mTOR]通路的重要性，以及将其作为[乳腺癌]治疗的目标是如何合乎逻辑的。”
在这项研究中，研究人员发现核糖体蛋白s6和翻译起始因子4e结合蛋白1的磷酸化增加;真核延伸因子2激酶表达增加;程序性细胞死亡蛋白4的表达降低与复发或总生存率有关。
Meric-Bernstam说，试验中的所有患者都单独使用他莫西芬治疗，这使得研究人员能够专门观察与内分泌治疗反应的复发和耐药性相关的蛋白质。
她说:“这是一组独特的患者，因为当时没有人接受化疗，即使是那些病情更严重的患者。”“所以我们可以单纯地问这个问题:‘如果我们单独用内分泌疗法治疗，复发的几率有多大?哪些蛋白质在其中起作用?’”
然而，她指出，目前还不可能确定这些被识别的蛋白质是否真的对他莫西芬产生了耐药性，或者它们是否只是在最初使肿瘤更具侵略性方面发挥了作用。
研究人员通过Aushon生物系统公司的仪器上的反相蛋白质阵列测量了蛋白质及其磷酸化水平。Meric-Bernstam说，这项技术使用以阵列形式发现的细胞裂解液，然后可以用针对多种感兴趣蛋白质的抗体进行探测，由于它能够处理有限数量的样本，因此被证明特别有用。
她说:“这是一个非常有用的发现工具，因为你可以使用来自肿瘤的非常少量的蛋白质。”“这是一种同时观察多种蛋白质的非常有趣的方式。”
MD Anderson拥有一个功能蛋白质组反相蛋白质阵列设备，包含两台Aushon微阵列打印机，为整个中心的研究人员提供服务。
接下来，Meric-Bernstam和她的同事们希望将这项研究扩大到更多的患者，并对接受芳香化酶抑制剂治疗的患者进行调查。她说，她还参与了几项正在进行的临床试验，研究不同的PI3K/mTOR抑制剂，以及细胞培养和动物模型工作，研究抑制剂治疗对这些通路的改变。
此外，她的实验室最近完成了一项研究，调查样本收集方案对磷蛋白工作的影响。由于磷酸化是一种高度不稳定的翻译后修饰，如果样品不能迅速保存，磷酸化可以降解，因此，这已经成为该领域最近出现的一个重要问题。包括Theranostics Health和Denator在内的几家公司已经开发了旨在改善磷蛋白组学样本收集和存储的技术。
在一次采访中ProteoMonitor去年，梅奥诊所研究乳腺癌的伊迪丝·佩雷斯(Edith Perez)说，样本收集问题使她对迄今为止所做的所有蛋白质磷酸化工作都持怀疑态度（点12/16/2011）．
佩雷斯当时说:“很多人都试图做磷酸化的工作，很遗憾，人们没有意识到蛋白质的磷酸化可以在手术后几分钟内发生变化。”“真的很难理解到目前为止所发表的内容的有效性。我们都可以说磷酸化很重要，但我们真的没有任何方法来真正衡量它。”
认识到这一问题，Meric-Bernstam使用免疫组织化学和RPPA比较了50例乳腺癌患者立即保存的活检和不立即保存的手术样本中的蛋白质磷酸化情况。她的团队目前正在检查这项研究的数据，她说，这将有望解决样本收集如何影响磷酸化蛋白质组学研究的问题。
她说:“以前有几篇文章研究过这个问题，但没有我们现在做的那么彻底。”她指出，确定与hr阳性患者结果相关的四种蛋白质的RPPA工作是“使用手术样本”完成的，这些样本没有立即保存。
她说:“显然，人们担心(这些)手术样本的磷酸化程度是否与立即收集的样本一样高。”然而，“这并不是我们在这项研究中解决的问题。”
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