使用质谱仪俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的研究人员发现了一种在肾细胞癌亚群中活跃的Src激酶信号通路。
研究结果，这篇文章于本周出版于科学转化医学的研究表明，这种途径可能是肾癌治疗的一个新靶点，而像百时美施贵宝的Sprycel(一般称为dasatinib)这样的Src抑制剂可以重新定位以治疗这种疾病。此外，科学家们还发现了一系列与Src信号通路相关的蛋白质，这些蛋白质可能有助于识别最有可能对这种治疗产生反应的RCC患者。
据这项研究的主要作者、OHSU研究员乔治·托马斯(George Thomas)说，虽然Src与肺癌和结直肠癌等疾病有关，但通常与肾癌没有关系。
他说:“这真的不是我直觉上预料到的事情。ProteoMonitor．“我们实验室的重点是靶向治疗，当然在这个领域，我认为没有人真正把它作为一个潜在的目标。”
然而，当研究人员检查他们的磷蛋白组筛选结果时，Src成为最突出的差异调节蛋白之一。
利用应用生物系统公司QSTAR Elite的iTRAQ标记和MS/MS分析，科学家们比较了两组RCC细胞的磷酸化谱——那些有和没有von Hippel-Lindau蛋白野生型表达的细胞，von Hippel-Lindau蛋白是一种与包括肾癌在内的许多癌症相关的肿瘤抑制因子。
Thomas说，他希望这种筛查能够识别出大量差异磷酸化的蛋白质，但事实上，它只识别出22个这样的磷酸化位点，其中许多与Src相连。
他说，从数据上看，“Src的存在非常明显，Src的几种基质也被强调了出来。”“所以这给了我一个暗示，这是我们应该关注的东西。”
托马斯指出，在屏幕的开始，研究人员预计它将需要大量的生物信息学工作来确定所识别的蛋白质适合哪些途径，但是“甚至不需要做太多的生物信息学工作，你就可以看到[Src信号]可能是一些有趣的东西。”
加州大学洛杉矶分校教授托马斯·格雷伯(Thomas Graeber)说，该小组的意外发现是磷酸蛋白组筛查等无偏见技术优势的一个例子。他没有参与这项研究，但他的实验室也专注于癌症信号和蛋白质磷酸化。
他说，该项目“确实使用了一种不偏不倚的方法来获得关于这种特定亚型癌症的初步线索。ProteoMonitor．“从我们的角度来看，我们喜欢的例子并不总是假设驱动的科学。有时，仅仅是不偏不倚地观察并跟踪这些线索——当然是利用现有的技术——就可以非常赚钱。”
Src信号是RCC的一个有趣的潜在靶点，特别是考虑到缺乏有效的治疗方法。托马斯说，这种癌症在很大程度上是耐化疗和耐放疗的，他指出，在靶向血管生成抑制剂出现之前，基于细胞因子的治疗方法，如干扰素或白介素，它们具有高毒性，是唯一有效的治疗方法。
他补充说，即使是血管生成抑制剂也只是部分有效。因为它们针对的是“肿瘤(血管)而不是肿瘤本身，所以不能治愈癌症。大多数开始接受这种治疗的人会得到一些好处，但肯定不是治愈，大多数人在某个时候会产生耐药性。”
他说:“这项研究试图提出的是，有一些子集可以从Src抑制剂中受益。”
研究人员确定了5种蛋白质——VHL、Src、pFAK、HIF和CA-IX，它们的水平可以通过患者对Src抑制剂的反应可能性来帮助患者分层。现在，托马斯说，他们希望在临床试验中测试这些标记，看看它们是否“真的有效”。
他说:“我们刚刚开始与制药公司就进行某种二期试验进行沟通。”不过，他指出，他的团队尚未与制药公司就此类研究进行任何讨论。他补充说，由于几家制药公司已经在进行II期或III期试验，已经有了关于毒性和最大耐受剂量的数据，这应该可以简化临床测试生物标志物的工作。
BMS公司的Sprycel目前用于治疗某些先前治疗无效的白血病患者，是一种显而易见的药物，Thomas说，“因为它已经被(美国食品和药物管理局)批准，它有一些历史，我们知道它的毒性是什么，剂量是多少。”所以这可能是一个合理的选择。”
Thomas说，这项研究的结果表明，针对RCC的Src抑制剂有可能成为一种商业伴发诊断，但他警告说，这种测试“不会像乳腺癌中HER2表达水平的测量或慢性髓性白血病中Bcr-Abl表达的测量那样简单或明确”。
“这里会有几个标记，你必须探索它们之间的关系，”他说。“所以这不会是一个是-否的答案。我认为一旦我们有了一些临床数据，你就可以制定一些界限，比如说，那些肿瘤中A,B, C蛋白表达超过75%的人是反应最好的人。然后你就可以开始做一些更明确的事情了。”
格雷伯说，这项研究表明，“在这两组人之间很难划清界限。”“你确实需要提出单一的衡量标准来指导你是否应该用某种方法治疗病人，但不可避免的是，单一的衡量标准会有灰色地带。这仍然是整个领域的一个问题，数据强调了这一点。”
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