研究人员德克萨斯大学安德森癌症中心和乔治梅森大学本周公布的数据表明，间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂可能有助于治疗炎症性乳腺癌。
通过使用反相蛋白阵列对肿瘤样本进行磷蛋白组学分析，科学家们将IBC与ALK信号通路增强和ALK基因扩增联系起来。基于这些结果，他们开始了一项I期剂量递增临床试验，测试ALK抑制剂克唑替尼(辉瑞公司销售的Xalkori)在IBC患者中的使用。该药目前已被批准用于局部晚期或转移性alk阳性非小细胞肺癌。
这项研究由MD Anderson研究员Fredika Robertson领导，Emanuel Petricoin和Lance Liotta (GMU应用蛋白质组学和分子医学中心的联合主任)领导RPPA磷蛋白质组学工作。研究人员本周在旧金山举行的美国癌症研究协会-国家癌症研究所-欧洲癌症研究与治疗组织国际会议上公布了这项研究的数据。
罗伯逊说，这次合作ProteoMonitor这一问题源于研究人员在苏珊·g·科曼基金会(Susan G. Komen Foundation)资助审查会上的一次会面。Robertson能够提供包括IBC患者样本、小鼠模型和细胞系在内的资源，而Petricoin和Liotta则带来了他们帮助开发的RPPA技术方面的专业知识。vwin德赢ac米兰合作
RPPAs使用阵列格式的细胞裂解液，然后可以用多种感兴趣的蛋白质的抗体进行探测。这使得研究人员能够同时测量多种分析物的表达水平，这有助于识别疾病样本中表现出改变激活的蛋白质通路。
罗伯逊说:“我们给他们送去了样品，(Petricoin)开始做反相蛋白质组学分析。”“大约一年前，(Petricoin)打电话给我，他说，‘你不会相信我们从第一组样本中得到的数据——这个ALK通路被激活了。’”
她说:“这完全出乎我们的意料，所以从那时起，我们真的开始认真地相信这是一件值得追求的事情。”
“当我们看到ALK通路突然亮起来时，我们惊呆了，”Petricoin说ProteoMonitor．“在我们观察的几乎每一个IBC样本中，ALK激活和下游信号都有所增强，而在非IBC样本中则没有。当我们查看数据时，很明显发生了一些事情。”
基于这些发现，研究人员接下来开始调查IBC肿瘤是否对ALK抑制剂克唑替尼的治疗有反应。通过使用xenograph小鼠模型，他们发现“这些肿瘤对克唑替尼非常敏感，”Petricoin说。
他说:“这些小鼠的异种照片几乎对所有东西都有高度的抵抗力，因此这些肿瘤(在用克唑替尼治疗时)消失的事实进一步证明，我们所看到的是有一些功能后果的。”
ALK异常与非小细胞肺癌和淋巴瘤等疾病有关，但此前未与IBC相关。IBC肿瘤主要为HER2阳性。然而，患者通常很快就会对靶向HER2的药物产生耐药性，并且诊断出这种疾病的五年生存率仅为40%。
基于RPPA的工作和克唑tinib在IBC小鼠模型中的成功，科学家们调查了疾病的遗传基础，发现他们检查的15例IBC患者中有13例(约87%)有ALK基因扩增。
Petricoin指出，如果研究人员仅仅依赖基因组方法，这种放大可能就会被错过。“基因组分析可能会错过它，直到有人做了完整的基因组测序，他们才会看到扩增，”他说。“如果有人去调查其他对克唑替尼敏感的肿瘤，他们会做翻译分析和突变分析，他们会错过[扩增]。”
Robertson说，她对将蛋白质组学应用于IBC的兴趣源于其他乳腺癌研究——特别是在her2驱动的治疗领域——这表明“虽然基因组学可以给我们一些信息，但我们真的必须关注蛋白质水平。”
根据Robertson的说法，最近的蛋白质组学研究表明，即使是三阴性乳腺癌患者——其肿瘤不表达HER2、雌激素受体或孕激素受体——也表现出HER2表达的异质性。
她说:“现在有数据显示，HER2促进了乳腺癌干细胞的存活。”“因此，即使在三阴性疾病中，[HER2]可能不会被放大，而是存在于少量细胞中，这些细胞被认为是引发和维持肿瘤的原因。因此，这表明即使HER2未扩增的患者也可能从HER2(抑制剂)治疗中受益。”
她补充说:“[许多]伴随诊断是基于基因组学的，我们看到，这并不足以告诉我们关于患者选择或药物机制的信息。”
Robertson与Fox Chase癌症中心肿瘤学医学主席Massimo Cristofanilli合作，启动了一项I期临床试验，测试克唑tinib在出现ALK激活的IBC患者中的作用。
与Liotta和Petricoin一起，她也在研究被过度表达ALK基因的正常细胞是否会产生肿瘤。她说，早期数据表明“情况绝对如此”，并补充说，如果这些初步结果成立，他们计划在即将举行的会议上展示这些发现。
Petricoin说，如果克唑替尼被证明对ALK阳性IBC有效，RPPA ALK检测可能会被他和Liotta成立的生物技术公司theranotics Health商业化，作为一种辅助诊断。vwin德赢ac米兰合作
他说，theranotics正在“致力于开发一种可供医生订购的总体检测菜单，而(ALK检测)可能是他们菜单的一部分。”测试也可以通过荧光来完成原位杂交法检测ALK扩增。8月，美国食品和药物管理局批准雅培公司的Vysis ALK Break Apart FISH探针与克唑替尼一起使用（GWDN 8/29/2011）．
另外，如果ALK扩增在IBC患者中广泛表现出近90%的渗透，就像MD Anderson-GMU研究中所显示的那样，可能根本不需要伴随诊断，Petricoin建议。
“如果ALK扩增的发生率真的那么高，你可能不需要任何测试来预分层，”他说。“可能你只是用克唑替尼治疗任何进展中的IBC患者。”
Petricoin警告说，克唑替尼不太可能是治疗这种疾病的灵丹妙药，他指出，就像IBC患者通常会对her2靶向治疗产生耐药性一样，“他们很可能会对克唑替尼产生耐药性。”
“我们可能需要将克唑替尼与其他靶向下游信号的药物合作，”他说。“也许这将成为杀手级应用。”
当然，在实际患者身上会产生什么影响还有待观察，他补充道，“如果在临床上不起作用，那就只是另一个学术发现。”
尽管如此，Petricoin说，这项工作为蛋白质组学分析在伴随诊断和药物再利用领域的力量提供了一个“伟大的案例研究”。
“这里有一个蛋白质组学测试，发现ALK被激活了。市面上有一种治疗ALK的药。我们可以立即在超出标准治疗的患者身上验证这一假设。”
他补充说:“我认为这对那些正在考虑仅使用基因组平台进行个性化医疗的人来说是一个教训。”“直接测量蛋白质有很大的价值，特别是当药物直接针对蛋白质时。”
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