纽约-美国食品和药物管理局上周发布了一份指导旨在通过概述测试开发人员如何实现更广泛的伴发诊断指征，使患者更容易获得精确肿瘤药物。
这一指导方针或许来得有点晚。毕竟，众所周知，在目前的精确肿瘤时代，一种药物/一种测试模式已经过时，多种药物被批准用于相同的分子定义适应症，FDA已经批准了几个下一代测序面板，能够同时为多种药物的治疗策略提供信息。
诊断数据分析公司Diaceutics的董事总经理Susanne Munksted表示，由于FDA的指导方针似乎与这些市场趋势非常一致，FDA文件中对赞助商的建议总体上是受欢迎的消息。Diaceutics也为许多Rx/Dx联合开发项目提供咨询。在Munksted看来，检测与癌症药物反应相关的DNA和RNA改变的测试，特别是多基因NGS检测，可能会从这一指导中受益，因为在这种情况下，知识产权不属于制药公司。
“我们已经看到更广泛的标签被应用于几种药物，有时作为上市后的承诺，”她说。相反，她指出Dx公司可能不会那么自由地为基于免疫组织化学的CDx寻求更广泛的标签，在这种情况下，抗体周围的IP通常由制药公司控制。
行业观察人士还认为，CDx开发人员在演示测试性能方面必须满足的监管要求在指引方面不会有太大变化。事实上，为了寻求更广泛的标签，测试开发人员将需要证明他们的配套测试可以可靠地预测对一种癌症药物的反应(或无反应)，而不是对一组药物，这可能需要多家制药公司的参与。
过去，当诊断制剂开发人员试图寻求更广泛的CDx标签时，很难获得竞争药品公司的合作，而FDA的指导方针并没有为这一特殊挑战提供任何解决方案。Munksted说，因此，诊断制剂开发人员将在多大程度上为一组癌症药物寻求CDx标签，以及该指导方针是否会鼓励药物和诊断制剂开发人员之间进行更多的前竞争Rx/Dx交易，都还有待观察。
更宽泛的标签“不那么简单”
在精确肿瘤学的早期，个体化药物及其配套试验之间的关系是一对一的关系。当FDA批准一种药物用于分子定义的患者群体时，治疗标签注明，预期使用人群必须通过FDA批准的测试来确定。在药物标签中引用的辅助试验通常用于在导致药物和诊断都获得批准的研究中确定最佳反应者。同时，fda批准的CDx标签将表明它可以用来预测对特定药物的反应。
标准的Rx/Dx标签实践对于药品及其CDx通过监管审查非常有用。然而，现在有多种靶向药物用于BRAF V600E/ k突变的黑素瘤、alk阳性和egfr突变的非小细胞肺癌，以及PD-L1表达癌症适应症的免疫疗法，旧的模式不再适用于患者护理。
在最近发布的指南中，FDA以EGFR外显子19缺失或外显子21 (L858R)替换的NSCLC EGFR抑制剂为例说明了这一挑战。fda已经批准了五种EGFR抑制剂用于这类分子定义的患者和四种伴随诊断方法。Qiagen公司的Therascreen EGFR RGQ PCR试剂盒可与阿法替尼(Boehringer Ingelheim's Gilotrif)、吉非替尼(AstraZeneca's Iressa)和达科米替尼(Pfizer's Vizimpro)联合使用。罗氏的Cobas EGFR突变试验V2适用于与吉非替尼、厄洛替尼(基因泰克的特罗凯)和奥西替尼(阿斯利康的Tagrisso)合用。Thermo Fisher科学公司的Oncomine Dx靶试验适用于吉非替尼，基础医学公司的FoundationOne CDx适用于阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼。
根据fda批准的标签，这意味着接受Qiagen公司测试的NSCLC患者如果发现EGFR外显子19缺失，可能有资格使用fda批准的五种EGFR抑制剂中的三种。尽管现在有几个FDA批准的NGS小组，如FoundationOne CDx和Oncomine Dx，可用于指导多种癌症药物的治疗，如EGFR抑制剂的例子所示，这些测试的标签仍然限制其使用分子定义类别中的一种或几种药物。
FDA在指南中承认:“(FDA)担心目前的情况对患者护理不是最优的，因为临床医生可能需要订购不同的辅助诊断(即包括标签上的其他治疗产品)，从患者那里获得额外的活检，或两者都需要，以获得额外的治疗选择。”
该机构发布了这一指南，以帮助CDx开发人员寻求更广泛的适应症，从而允许检测与治疗组一起使用。为了实现这一点，发起人必须首先确定其测试将针对的治疗组。具体来说，必须至少有两种具有相同分子指征的癌症药物才能组成一个“治疗组”，而且这些药物必须已经获得批准，并至少有一种分析相同样本类型的伴生检测。
在确定治疗组时，发起人必须通过临床研究、回顾性分析或非临床数据，证明对该组肿瘤药物作用机制的详细理解，并证明辅助试验可以检测到药物和感兴趣的生物标志物之间的相互作用。赞助商还必须证明CDx能够分析测量治疗组的适应症中感兴趣的生物标志物，并建立能够准确预测谁会对药物产生反应或不产生反应的临床有效性。
FDA指出，在潜在的治疗团体中，已经有CDx与药物一起获得批准的赞助商将能够利用它已经产生的数据。赞助方如果还没有获得批准的辅助试验，但想要寻求治疗组指征，可以证明该试验与已批准的CDx在该指征中的一致性，或者回顾性分析该组中使用药物治疗的样本。赞助者也可以免费从零开始进行临床研究，以证明CDx在治疗组中的分析和临床有效性。
Munksted认为，虽然治疗组指征并不适用于所有伴生检测，但这一途径对NGS癌症小组的提供者尤其有吸引力，因为他们试图增加检测的采用。她指出，NGS小组能够指导治疗的药物越多，他们的市场优势就越大。
例如，Caris生命科学公司就在在接受的过程中两个NGS检测组MI转录组和MI Exome通过了FDA的审查过程，两者都可能包括CDx适应症。Caris CSO David Spetzler表示，该公司“正在就这一机会寻求FDA的讨论和指导”，以更广泛的治疗群体标签。“我们的测试包括生物标记，使用更广泛的标签将对治疗医生和患者都有利。”
然而，实现更广泛的标签并非易事。fda在其指导方针中告诉赞助商:“为如此广泛的用途贴上标签，并不像将诊断靶点与治疗靶点匹配那么简单。”
大部分监管负担仍将落在诊断学开发商的身上，他们要证明CDx可以识别出有资格使用一种药物、而是一组疗法的患者群体。Spetzler说:“如果测试不是测试开发人员可以在商业上获得的工具包，那么非劣效性(或)一致性研究可能是困难的，通常是不可能进行的，而且随着更多的测试和靶向治疗的共同开发，关键的临床试验样本的获得受到限制。”
Thermo Fisher科学公司的发言人也认识到，FDA指南中描述的类型的分类标签可以帮助CDx开发者扩大测试声明，扩大患者对靶向癌症药物的获取，并使医生更容易从不断扩大的药物菜单中为患者选择正确的选项。Thermo Fisher科学公司的Oncomine Dx靶向测试在2017年获得了FDA的批准。然而，该发言人补充说，该指导方针也“没有消除表现和一致性的必要性”。
Oncomine Dx NGS测试测量了23个与NSCLC相关的基因，包括3个指导癌症治疗的CDx标记，并总共评估了46个基因。该公司一直在与多家制药公司合作，以扩大该检测的CDx适应症。该发言人指出，最新的指导意见与Thermo和fda就Oncomine Dx与不同制药合作伙伴正在寻求的各种补充上市前批准申请进行的互动一致。发言人说:“最终，我们希望该指南能增加伴随诊断的实用性，并改善患者的预后。”
Spetzler指出，即使FDA的指导方针引入更多具有简化适应症的配套试验，这些试验在敏感性和特异性方面仍可能存在差异。即使在检测相同的生物标志物时，如果它们具有不同的敏感性和特异性，它们也是在为相同的药物识别不同的患者群体。
校准不同CDx的性能可能是特别具有挑战性的，当他们测量基因表达或根据切断来识别应答者和非应答者时，如PD-L1表达和肿瘤突变负担(TMB)的测试，以预测免疫治疗的效益。非营利组织癌症研究之友(Friends of Cancer Research)最近一直在与测试提供者合作，以确定提供TMB估计的实验室之间的可变性发表论文第一阶段的协调工作。如果这篇论文有任何参考意义的话，那么理解衡量复杂生物标志物(如TMB)的测试之间的差异所涉及的工作就不是微不足道的。
FDA在其指导方针中讨论了测试有不同截止点时对患者的影响，但它再次没有提供任何协调方面的解决方案，只是说，“需要解决不同的阈值，例如，在性能一致性测试和分析期间。”
对Rx/Dx交易的影响
CDx标签的这种拼凑也反映了Rx/Dx交易的结构。传统上，在这些协议中，制药商支付开发和商业化的辅助诊断，使FDA批准和销售其药物。但在现实世界中，特别是当FDA继续对实验室开发的检测行使执法自由裁量权时，FDA批准的CDx并不是用来决定患者是否应该接受该药物的唯一检测。
像Diaceutics这样帮助公司签署这些Rx/Dx交易的公司发现，很难让制药公司认识到支持更广泛的诊断生态系统的重要性，其中包括本地实验室、病理学家和肿瘤学家。由于制药公司倾向于狭隘地专注于让药品通过FDA并进入市场，当药品进入市场时，患者获取和制药公司的收入就会受到测试领域更广泛的低效的阻碍。
一项2017年的Diaceutics调查估计，美国和欧洲多达15.6万名癌症患者可能因检测延迟、样本管理不善和假阴性结果而错过了精准药物。这些效率低下导致制药公司每年损失166亿美元的收入。
简化CDx检测标签还需要药物标记者对精确肿瘤生态系统有更广泛的认识。然而，在过去，当诊断公司试图为一种已经上市的药物推进另一种经fda批准的CDx选择时，制药公司通常不愿意分享样本，以促进向监管机构展示测试性能所需的研究。
Munksted预测:“不仅要分享样本，还要分享商业敏感信息，这将使Dx公司和多家制药公司之间的谈判变得不容易。”
与此同时，CDx开发人员如果仍然追求更广泛的治疗群体适应症，可能不得不接受较低水平的制药投资。传统的Rx/Dx交易基于这样一种理解:一家制药公司将为CDx的开发和商业化提供资金，CDx将与其药物一起推出，并推动其疗法的销售。
一家制药公司可能会看到一项具有广泛适应症的配套检测，推动一组所有疗法的销售，包括其药物的竞争对手，可能不太倾向于支持该检测的开发。Munksted说:“只有当制药公司在竞争中拥有显著的先发优势时，它们才有动力成为该测试的唯一赞助商。”
这可能会导致一些制药公司争辩说，因为诊断公司现在可以从他们的测试商业化中赚取更多的钱，他们不需要这么大的前期开发费用。反过来，“CDx开发和批准的一大驱动力可能在短期内被打乱和重塑，”她说。
从积极的方面来看，从长期来看，这一指导方针可能会促使一些制药公司签订竞争前协议，这可能会在一定程度上改善诊断公司从CDx销售中看到的历史上低回报。根据Diaceutics的经济模型，以美国NSCLC市场为例，包括实验室、数据分析公司和营销服务在内的诊断行业利益相关者仅从这些Rx/Dx交易的下游产生的收入中抽取2%，而98%的收入流向了制药公司。
尽管Diaceutics公司试图鼓励进行竞争前的交易，但在商业阶段的测试中，制药公司一直不愿意参与这种交易。这些安排通常需要第三方的参与，以确保诊断技术开发人员不会与竞争对手分享其秘密，如治疗和测试推出策略和时间表。Munkstead回忆说，当制药商们用他们的重磅免疫疗法来争夺市场份额，不得不在某些适应症中引入PD-L1检测时，这种紧张关系尤其明显。
蒙克斯特德说:“在这些竞争前交易中，真正共享的内容和真正商业敏感的内容之间总是存在紧张关系。”