纽约-美国食品和药物管理局上个月加强了对未经上市前许可或批准而提供药物遗传学服务的实验室的监管行动，显然是为了刺激更多的公司提交他们的测试以接受监管审查。
至少有一家实验室在最近的监管审查之前与FDA进行了讨论，而其他接受采访的实验室则表示，他们正在认真考虑通过FDA的审查进行测试。然而，大多数业内人士透露，该机构的沟通一直含糊不清，缺乏关于企业应该如何合规的具体指导。
因此，大多数实验室都在努力解读监管机构的预期，在此期间，制药公司只报告在患者身上检测到的PGx变体，并从其在线营销材料或实验室报告中删除任何药物或药物类别的提及。雇用医疗联络员或拥有可以与临床决策支持交互的报告的实验室依赖这些资源来确保医疗保健提供者仍然能够了解检测到的PGx变异在患者身上的潜在临床意义。
除了限制商业实验室进行PGx之外，GenomeWeb还了解到，该机构已经要求至少一项人口健康研究——美国国家卫生研究院的“我们所有人”研究项目——只向参与者返回fda批准的药物标签上的遗传标记信息。“我们所有人”项目计划向参与者报告某些临床可操作的遗传标记，包括PGx变体。
在一封电子邮件中，NIH发言人证实，该项目正在与FDA合作提交研究器械豁免(IDE)。FDA要求赞助商在临床研究中使用对人类受试者构成重大风险的研究设备之前，必须申请豁免，此前它已经申请了豁免甚至问研究人员必须先提交ide文件，然后才能在联邦资助的研究中使用基因组测序来告知患者护理。
FDA最近几个月曾表示，计划对PGx测试进行监管。在安全警报去年11月，该机构警告患者和医疗保健提供者不要在未经其批准的情况下改变基于PGx测试的治疗方法。FDA当时还表示，正在调查销售PGx检测试剂用于未经批准用途的公司。
今年4月，该机构向Inova健康系统公司位于弗吉尼亚州的基因组实验室发出了一封警告信，原因是该公司未经批准就销售其MediMap测试。随后，医疗系统决定停止完全提供PGx测试。
业内人士担心，fda最近坚持监管PGx检测将对该领域产生寒蝉效应，迫使实验室要么停止提供像Inova这样的服务，要么限制实验室在报告任何药物信息的同时报告PGx变体，使医生难以在临床决策中使用它们。
FDA发言人在一份声明中承认，监管机构正在继续监控这一问题，该机构已经与其他赞助商就他们的营销宣传进行了沟通，但没有点名具体的赞助商。发言人说:“我们继续致力于调查药物遗传测试的营销，这些测试声称，在基因变异与药物效果之间的关系尚未确定，药物标签上也没有描述的情况下，预测一个人对特定药物的反应。”
然而，业内人士一直对FDA的策略持批评态度，认为该机构正试图规范医学实践，控制科学知识的传播。“该领域的许多人认为，FDA在试图规范有关PGx的知识方面可能做得太过火了，”一名学术机构的PGx专家表示。为了避免引起FDA的注意，他要求匿名。
他说:“每个人都认识到，如果一种商业产品的宣传没有科学依据，FDA在监管这些宣传方面发挥着重要作用。”“但是，他们是唯一有能力说某件事是否得到科学支持的人，这甚至与大多数医学知识都不一致。”
模糊的沟通，激进的策略
Myriad Genetics和Genomind两家公司最近宣布，他们已经就PGx产品与FDA进行了互动。
无数的遗传学本周在一次电话会议上宣布今年早些时候，该公司与FDA分享了其GeneSight精神药物PGx测试的证据，但最近，该机构联系该公司，要求该公司对测试进行某些更改。该公司表示，它不同意FDA要求的改变，但它正在与FDA讨论，并已经提交了一份计划如何向医生报告GeneSight结果的提案。
GeneSight报告在历史上以颜色编码的组来展示药物基因对药物的影响:绿色代表应该“按照指示使用”的药物，黄色表示“中度基因-药物相互作用”，红色表示“显著基因-药物相互作用”。在本文发表时，该网站仍然以这种方式显示了一个示例报告。行业分析人士认为，巨数公司可能会推动保留其彩色编码系统，但如果FDA得到了批准，巨数公司不得不停止像其他实验室那样在报告中提及药物，那么这可能会对医生接受这项测试产生负面影响。
据genome ind首席执行官肖恩·帕特里克·奥布莱恩(Shawn Patrick O'Brien)表示，该公司去年主动与FDA联系，讨论如何获得PGx测试的监管许可。最近，该机构通知genome ind，它打算对整个PGx领域进行监管。很明显，FDA希望公司停止在报告中提及与基因变异相关的药物或药物类别，奥布莱恩说，该公司遵守了规定。
上周，genome ind公布了一份新的、更专注的PGx报告，该报告传递了24个与心理健康有关的基因的信息。该公司还在增加其药物基因组专家咨询资源，并将为其临床医生门户网站增加实时聊天功能。
genome ind一直雇佣具有临床药理学专业知识的“医疗联络员”，他们指导医生和执业护士了解测试结果及其对患者的影响。“我们预计，考虑做PGx的医生和护理人员将需要更多的咨询，以了解他们需要的知识，以便对患者做出明智的决定，”O'Brien说。
多位消息人士表示，FDA也联系了OneOme，并已停止报告药物信息，但该公司拒绝就本文发表评论。包括Color在内的许多公司在他们的网站上不再提及任何药物，只列出他们报告的药物基因和变异。Admera Health的网站目前既没有列出任何药物，也没有列出任何基因，并将医生引向FDA关于药物标签中的PGx标记和pharmkb数据库的网页。该公司没有回复记者的置评请求。
FDA联系的其他实验室的高管，以及了解这些互动的业内人士，拒绝就本文发表评论，但有几位同意匿名引用或在背景下谈论，以避免FDA进一步关注。
这些消息来源一致地叙述了FDA是如何列出PGx实验室的名单的，给他们发了信件，提到了对Inova的警告，并要求实验室从监管的角度解释这对他们意味着什么。消息人士称，实验室收到的信件中没有关于他们必须采取什么具体行动才能使PGx检测符合FDA规定的指导意见。
“FDA基本上是说，‘阅读这封信，看看它如何适用于你，’”一家PGx测试公司的高管说，他描述了该公司与该机构就其产品进行的模糊互动。该消息人士要求匿名，不想与FDA“打架”，但表示该机构正在对小型实验室采取激进的策略。
“没有人能在FDA的重压下生存下来。如果他们想让你的生活变得痛苦或让你关门，他们就会这么做，”这位高管说。为了避免更多的麻烦，该实验室回复了FDA的信件，并提供了有关其测试的信息，甚至正在考虑申请510(k)许可。
“这对我来说是一个难题，”这位高管说。“当我们的测试服务不是一种设备，而我的实验室在CLIA下运行LDT时，我为什么要[寻求FDA的许可]呢?”
FDA推动对PGx测试进行监管，这让该机构监管LDTs的权威受到了质疑，实验室行业长期以来一直在质疑这一点。美国食品药品监督管理局前局长斯科特·戈特利布(Scott Gottlieb)成功地与业界达成了和解的基调，他承诺通过国会推进一个针对所有诊断(包括实验室检测)的新监管框架。
但是，去年12月，众议院议员公布了新的法案草案它几乎完全受到FDA的影响，并在很大程度上取代了行业利益相关者与立法者共同制定的框架。FDA的版本将赋予该机构明确的权力来管理所有诊断，无论是作为测试套件还是作为实验室服务开发，并将有问题的测试从市场上移除。
这引起了实验室行业成员和病理学家的不满，他们从根本上不同意实验室服务类似于FDA监管的医疗设备。每当该机构试图监管实验室检测市场的一部分时，这种历史上的紧张关系就会被激起。
而且，如果FDA在与实验室进行PGx测试的最新互动中含糊其辞，就像消息人士声称的那样，那么这个背景可能就是原因所在。“FDA将逐一调查每家公司……并要求他们采取行动，而他们实际上并没有如何采取行动的政策，”奥布莱恩说。“他们还没有就如何监管这个行业达成一致的政策。”
当然，FDA一直坚持认为现有法律足以监管LDTs。虽然它选择不监管LDTs，并在CLIA下将大部分监管工作交给CMS，但它确实有权在认为合适的时候取消执法自由裁量权。
“FDA仍然致力于寻求与在体外“临床测试，”该机构发言人说。在体外诊断，无论它们是否是LDTs，都属于《联邦食品、药物和化妆品法案》所指的设备，因此，它们受制于法规和法规下适用的设备要求……尽管FDA通常对LDTs行使执法自由裁量权，但该机构保留在适当情况下采取行动的权力，例如解决重大公共卫生问题。”
当被要求引用促使该机构采取行动的公共卫生问题时，该发言人表示，FDA意识到医疗保健提供者可能根据声称可以告知某些抗抑郁药剂量或方案的PGx测试不恰当地改变患者的药物。除此之外，FDA没有提供任何细节。
该机构此前还表示担心，容易在网上进行检测的消费者可能会根据未经证实的说法，在不咨询医生的情况下，自行改变药物方案或剂量。业内人士也对这一建议感到愤怒，声称该机构从未拿出证据证明这种情况正在发生。
由布里格姆妇女医院的罗伯特·格林领导的研究人员观察是否接受直接对消费者基因检测的消费者正在使用PGx检测来改变治疗决定。他们发现，在近1000人中，超过90%的人有非典型的PGx结果，但只有54人表示他们根据结果改变了一种药物或开始了一种新的治疗方法，其中45人表示他们在做出这些改变之前咨询了医生。虽然这项研究依赖于参与者的自我报告数据，但它表明，不到1%的人可以根据他们的基因检测结果在无监督的情况下改变药物。
然而，在美国国立卫生研究院的“全民研究计划”中，目标是最终对100万研究参与者进行基因组测试。在新英格兰医学杂志本周,研究人员说他们预计90%将有可操作的PGx发现。尽管在报告中标记并需要更改的药物中，实际使用的可能要少得多，但即使是1%的未经监督的更改也可能对数千名患者产生影响，这可能会加剧FDA对公共健康的担忧。
格林在布里格姆妇女医院(Brigham and Women's Hospital)指导了一个转化研究项目，名为Genomes2People。他认为，FDA正在做它认为对公共健康有益的事情，但也要求研究人员提交IDE，给他们带来了不公平的负担。格林说:“研究没有这方面的预算，他们也没有时间做这方面的工作。”几年前，当他试图启动一项名为BabySeq的新生儿测序研究时，他就在这方面与FDA有过交流。“这是一个巨大的放缓，会消耗你的预算。”
尽管如此，据消息人士透露，该机构至少允许所有人报告可以由药物标签支持的PGx结果。在商业环境中，如果实验室因为FDA的监督而决定只报告基因变异，但没有在药物的背景下解释这些数据，从公共卫生的角度来看，这可能更有问题。
虽然FDA并没有阻止人们获取原始基因数据，但格林认为，该机构可能已经把自己推向了一个角落，即可以给人们提供原始数据，但不能给他们解释基因数据。结果是，人们仍然可以获得他们的基因数据，他观察到，“但对于他们如何使用这些数据，这是一个完全不受监管的狂野西部。”
PGx专家、圣裘德儿童研究医院药物科学部主任玛丽·雷林(Mary Relling)对从检测报告中删除药物信息表示担忧。“我们认为这将使临床医生无法使用测试结果，”Relling说，他也是临床药物遗传学实施联盟(CPIC)的联合主席，这是一个在该领域得到广泛认可的专家机构，它制定了关于PGx变体的指南，医疗保健提供者可以使用这些指南来指导治疗和剂量决策。
“不提供基因变异是完全不可接受的，”她说。“不提供基于这些基因型的表型的某种功能解释是完全不可接受的。无法提供可能受到影响的药物也是不可接受的。”
然而，Relling一直直言不讳地指出，一些公司一直在营销PGx测试，兜售缺乏证据的药物-基因关系，这引起了FDA的担忧。认识到这是有问题的临床医生使用PGx测试，CPIC最近表示它可能会开始发布缺乏证据且不应用于临床决策的不可起作用的药物基因指南。
她说:“有些公司将基因检测结果与药物联系起来，这是他们不应该做的。”“这是错误的，与其提供错误的药物名称，不如不提供药物名称。”
控制知识?
Relling表示，太平洋保险公司和FDA一直有定期的互动，在最近的电话中，太平洋保险公司的领导人提出了召开利益相关者会议的想法，讨论FDA对PGx测试的立场。这样的会议将使行业参与者更清楚地了解FDA的想法。例如，FDA在给Inova的安全警报和警告信中建议，临床有效的PGx声明仅是那些可以在FDA批准的药物标签中得到支持的声明。
然而，CPIC等专家机构已经确定了许多药物基因的临床适应症，但fda批准的药物标签上并没有这些信息。最近，雷林和太平洋保险公司的联合首席研究员、斯坦福大学的泰瑞·克莱因，提出异议FDA在给Inova的警告信中断言，“CYP2C19基因型与药物对艾司西酞普兰和舍曲林的反应之间的关系尚未建立。”他们指出，CPIC专家在回顾文献后得出结论，CYP2C19表型对这两种抗抑郁药是可行的。
事实上，FDA似乎在暗示，只有它才能确定什么是科学有效的遗传信息，这是业内人士和PGx专家的一个主要争论点。
CPIC指南被广泛接受为可起作用的药物基因的科学有效信息来源。例如，“我们所有人”项目的研究人员当然希望在CPIC指南中报告PGx变体，并在最新的报告中写了这么多NEJM纸。NIH不愿讨论其与FDA在研究项目中关于PGx测试的持续互动，但至少根据消息人士的说法，该机构希望All of Us只报告药物标签中的变体。
“FDA正试图表现得好像他们是PGx信息的所有来源，”PGx检测公司的高管说，他最近从FDA那里听到了消息。“太平洋保险公司在这方面比FDA更先进，但(FDA)似乎没有意识到任何其他信息来源。”
与此同时,UnitedHealthcare最近扩大了覆盖面到多基因小组来指导重度抑郁症患者使用抗抑郁药和抗精神病药——Myriad和genome ind都在新闻发布会上称赞这一决定是一个积极的里程碑。该政策包括一个特定基因和药物的表格，根据CPIC有足够的证据可以采取行动。该清单与FDA的立场相反，引用了CPIC关于CYP2C19对艾司西酞普兰和舍曲林影响的指南。
对于genome ind的O'Brien来说，FDA的关注和全民健康覆盖表明PGx检测正在慢慢成为主流。他说:“这是我们行业的一个转折点。”他承认，FDA将面临一个挑战，即如何监管这一领域，以及除了药物标签之外，它将接受哪些证据来源。“这需要行业内的每个人共同努力，以确保我们得到对患者有利的结果。”